Автор: Н.Н. Петрова

Резюме. Рассматривается история развития учения о деменции. Приводится творческая биография А. Альцгеймера (1864–1915). Изложены современные представления о классификации, диагностике, этиологии и патогенезе, терапии болезни Альцгеймера [3 рис., библ.: 31 ист.].

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, деменция, Алоис Альцгеймер.

19 декабря 2015 г. исполнилось 100 лет со дня смерти Алоиса (Алоисиуса) Альцгеймера (рис. 1) (нем. Aloisius Alzheimer), который скончался в Бреслау, Германия, в расцвете сил в возрасте 51 года и был похоронен на кладбище во Франкфурте-наМайне. Труды его короткой жизни позволили ему навсегда войти в историю медицины.

Алоис Альцгеймер родился 14 июня 1864 г. в небольшом городке Марктбрайт в Баварии, медицинское образование получил в Вюрцбурге, где в 1887 г. защитил докторскую диссертацию. Переехав во Франкфурт-на-Майне, он начал работать ассистентом в психиатрической клинике нервных болезней. В течение ряда лет А. Альцгеймер изучал патологию нервной системы, проводил исследования, связанные с влиянием кори на мозг человека. В 1895 г. Альцгеймер, занимая должность руководителя психиатрической клиники, осуществлял научные эксперименты, в том числе в области депрессии и шизофрении. По приглашению Эмиля Крепелина он переехал в Мюнхен, где руководил лабораторией психиатрической клиники, занимаясь практикой и научными исследованиями, а затем создал лабораторию по исследованию головного мозга. А. Альцгеймер опубликовал большой шеститомный труд, посвященный описанию серого вещества головного мозга. В 1910 г. он основал европейский «Журнал неврологии и психиатрии». С 1912 г. и до конца жизни Альцгеймер был профессором психиатрии в Бреслау. А. Альцгеймер внес значительный вклад в изучение патологии нервной системы. Он известен работами по таким проблемам, как алкогольный психоз, шизофрения, эпилепсия, сифилис мозга, хорея Хантингтона, артериосклеротическая атрофия мозга (1894), пресенильный психоз (1907), однако навсегда вошел в историю медицины благодаря выделению деменции особого типа.                            

Рис. 1. Алоис Альцгеймер

Основываясь на результатах собственных фундаментальных исследований, ученый выделил принципиальные различия между слабоумием сосудистого и нейродегенеративного генеза. В 1906 г. Алоис Альцгеймер сделал сообщение о своеобразном заболевании головного мозга. Он привел данные о возможности развития тотальной деменции с явлениями афазии, апраксии и агнозии в относительно раннем «пресенильном», согласно широко использовавшейся тогда терминологии, возрастном периоде. Им было описано подобное состояние у больного в возрасте 51 года, которое он расценивал как атипичную — сформировавшуюся существенно раньше обычного варианта — форму сенильной деменции. Выдающийся немецкий психиатр Эмиль Крепелин позднее назвал разновидность приобретенного слабоумия именем Альцгеймера.

Таким образом, болезнь Альцгеймера (БА) была выделена как заболевание коры головного мозга, начинающееся в пресенильном возрасте и сопровождающееся развитием тотальной деменции с выраженными нарушениями высших корковых функций (речи, праксиса и оптико-пространственной деятельности) — афато-апракто-агностической деменции. Альцгеймер установил нейроморфологические изменения при этом варианте деменции в виде сочетания сенильных бляшек и характерных изменений нейрофибрилл.

В соответствии с традиционными представлениями БА рассматривали как редкую форму первичной дегенеративной деменции. Начиная с конца 60-х — начала 70-х гг. ХХ в. в зарубежной, особенно англо-американской, психиатрии стала преобладать тенденция к изменению содержания понятия БА и расширению ее диагностических границ за счет включения в эту нозологическую категорию значительной части случаев сенильной деменции. Основанием для этого послужило накопление нейроморфологических данных об общности гистопатологических признаков, выявляемых при аутопсийном исследовании мозга умерших пациентов. Таким образом, в последние годы традиционные представления о диагностических границах БА подверглись существенной трансформации. В соответствии с разработанными различными экспертными группами диагностическими рекомендациями, в том числе NINCDS/ADRDA и утвержденной Всемирной организацией здравоохранения Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (WHO, 1992), диагностическая рубрика «Болезнь Альцгеймера» охватывает как относительно редкую форму пресенильной деменции, в целом соответствующую классическому описанию A. Альцгеймера, так и широко распространенную в населении старших возрастов сенильную деменцию альцгеймеровского типа. Одновременно более строгой стала диагностика сосудистой деменции, и часть этих больных также перешла в группу больных БА, которая в результате заняла ведущее место среди причин деменций позднего возраста. Сегодня нередко ставят знак равенства между БА и деменцией альцгеймеровского типа, которая представляет собой наиболее распространенную форму первичных дегенеративных деменций.

В течение последнего десятилетия получены убедительные доказательства на клиническом, нейропсихологическом, нейрофизиологическом, нейроинтраскопическом, нейрохимическом и генетическом уровнях гетерогенности БА в ее современном понимании [1, 8]. Эти новые данные дают основания для дифференциации по крайней мере двух ее основных, относительно самостоятельных, клинических форм: пресенильного типа, соответствующего классической болезни Альцгеймера, и сенильного типа (или сенильной деменции альцгеймеровского типа). На этом основании делаются правомерными предложения о новом усовершенствовании терминологической рубрификации болезни Альцгеймера. Однако, несмотря на то что концептуальное содержание понятия «болезнь Альцгеймера» остается проблематичным, разработанные в последние годы операциональные диагностические критерии позволяют даже в отсутствие надежных биологических маркеров с большой достоверностью идентифицировать эту форму первичной дегенеративной деменции.

В соответствии с МКБ-10 выделяют два клинических типа деменции альцгеймеровского типа на основе возрастного принципа исходя из особенностей клинических проявлений и течения: БА с ранним (до 65 лет) и поздним (после 65 лет) началом. БА с ранним началом (синонимы: тип 2 БА, пресенильная деменция альцгеймеровского типа) по структуре синдрома деменции и основным клиническим характеристикам соответствует заболеванию, описанному впервые A. Альцгеймером и получившему позднее его имя. Основное проявление заболевания — прогрессирующее снижение памяти и интеллекта с утратой навыков повседневного функционирования, возможности независимого проживания больных, а на отдаленных этапах болезни — неспособностью осуществлять элементарное самообслуживание [11].

Теоретические положения концепции развития деменции включают ряд гипотез: гипотеза аполипопротеина Е как фактора риска, гипотеза нейротрофических нейротрансмиттеров, гипотеза токсического действия глутамата, гипотеза свободных кислородных радикалов, гипотеза инсулинзависимого метаболизма глюкозы, гипотеза кортизолового «стресса» и иммунная гипотеза.

Причины заболевания представляют сложную комбинацию эндогенных и средовых факторов при ведущей роли генетической предрасположенности. Имеются формы с аутосомно-доминантным типом наследования; известно, что близнецы часто болеют похоже. При семейных формах болезни Альцгеймера, которые составляют около 5% всех случаев, установлены мутации генов в хромосомах 21, 14 и 1. Каждая из этих мутаций приводит к повышенной продукции бета-амилоида — патологического белка, обнаруживаемого затем в образующихся в нервной ткани «альцгеймеровских бляшках». Семейные формы относятся к варианту заболевания с ранним началом. Определенные генотипы ответственны за развитие различных возрастных форм деменции альцгеймеровского типа. Так, наличие эпсилон-4 аллели аполипопротеина Е на 19-й хромосоме повышает риск развития поздней формы БА — сенильной деменции.

В настоящее время является общепризнанным то, что гибель нейрона — ключевой фактор патогенеза заболеваний нервной системы — может быть двух видов: программированная клеточная смерть (апоптоз) и патологическая клеточная смерть (некроз). При этом прекращение жизнедеятельности клетки в процессе апоптоза и некроза имеет четкие морфологические различия. Все более очевидной становится роль апоптоза при нейродегенеративных болезнях, в частности БА. Регуляция апоптоза в нервной системе осуществляется многочисленными сигнальными системами. Причем пути реализации этого процесса могут быть различными: модуляция активности ферментов, модуляция факторов транскрипции (р 53, АР-1, NF-кВ), прямая активация генов раннего немедленного ответа (c-jun, c-fos) [22]. В настоящее время выделены три фазы апоптоза: инициации (индукции), эффекторная и деградации. В качестве инициирующих апоптоз факторов могут выступать: глутамат, амилоид, депривация ростковых факторов, свободнорадикальные соединения, гипогликемия. Первичная реакция со стороны нервной клетки на апоптотическое воздействие, по-видимому, реализуется генами раннего немедленного ответа. Активация этих генов рассматривается как один из основных, сохранившихся в эволюции, компонентов нейронального ответа на повреждение. Эти гены относятся к протоонкогенам, причем наиболее постоянно в центральной нервной системе отмечается экспрессия c-jun. Его продуктом является регуляторный протеин с-jun, который относится к факторам транскрипции, реализующим клеточный ответ на повреждение через активацию или репрессию генов. В последние годы установлено, что активация протоонкогена c-jun с повышенной экспрессией его продукта — протеина c-jun происходит при БА. За реализацию эффекторной фазы апоптоза в любой клетке, в частности в нейроне, ответственны так называемые каспазы [21]. Активация каспаз может происходить не только за счет внеклеточных механизмов, но и в результате внутриклеточных процессов. Ведущую роль при этом играют митохондриальные факторы, в частности цитохром-Ц [24]. Мишенью для каспазы-3 служат пресенилины (PS-1 и PS-2) при БА. Эти реакции индуцируют апоптоз [16].

Исследование генов семейства Вс1-2 иммунохимическими методами в нейронах гиппокампа при БА в зависимости от степени тяжести, клинических симптомов и нейропатологических изменений (аутопсийные исследования) показало, что в целом экспрессия Вс1-2 в нейронах нарастала по мере прогрессирования и тяжести заболевания. Однако в нейронах, в которых идентифицированы нейрофибриллярные изменения, отмечено снижение синтеза Вс1-2. Повышение Вс1-2 выявлено в астроцитах и эндотелии сосудов при БА, что рас сматривается как защитный механизм, тормозящий апоптоз в сохранных нейронах [20].

В 1993 г. был идентифицирован новый ген, индуцирующий апоптоз исключительно в нервной системе, — ген низкоаффинного рецептора к фактору роста нервов (pTSNGFR) [19]. При БА выявлена его повышенная экспрессия в базальных холинергических нейронах.

Большое значение в развитии апоптоза отводится цитозольному фактору транскрипции (NF-кВ), который регулирует экспрессию генов, кодирующих белки, которые участвуют в формировании иммунного ответа и реакций воспаления. Накапливаются данные в пользу участия NF-кВ в развитии БА.

В нейрональной культуре повышенная экспрессия p75NGFR вызывается введением (3-амилоидного пептида (3-АР)). Морфологически при этом наблюдается картина, в большей степени похожая на некроз, чем на апоптоз. Допускается, что этот механизм может быть одним из звеньев патогенеза болезни Альцгеймера.

Выраженной нейрональной токсичностью обладают и некоторые амилоидогенные пептиды. Сложилось мнение, что различные факторы, приводящие клетку к гибели, вызывают либо некроз (большие концентрации за короткое время), либо апоптоз (малые дозы за длительный период) [9, 24]. К этим факторам относятся активные метаболиты кислорода, концентрация внутриклеточного Са2+, нарушение формирования Са2+-каналов и Са2+-гомеостаза, повышение чувствительности к глутамату его рецепторов, блок тахикининовых рецепторов и т. д.

Все эти исследования убеждают в существовании сложной системы регуляции апоптоза и некроза. Предполагается наличие и других, пока не идентифицированных, генов, регулирующих эти процессы в нервной системе.

Современный уровень знаний о молекулярных механизмах гибели нейрона при БА явно недостаточен для понимания всех аспектов патогенеза. Тем не менее представляется весьма вероятным, что в повреждении нервных клеток принимают участие два стандартных механизма — окислительный стресс и эксайтотоксичность, которые могут индуцировать развитие некроза или апоптоза нейрона [4].

Таким образом, механизмы гибели нервной клетки при БА осуществляются главным образом путем апоптоза. Реализация этих эффектов связана с изменением экспрессии ряда онкогенов в связи с развитием реакций окислительного стресса и эксайтотоксичности, являющихся одним из общих механизмов повреждения нервной системы при различных патологических состояниях.

В последнее время обращают внимание на иммунные нарушения при БА [12, 15], которые могут быть вовлечены в патогенез заболевания. При БА многие показатели функциональной активности иммунной системы значительно отличаются от таковых у здоровых лиц пожилого возраста. При этом выраженность изменений иммунной системы коррелирует с глубиной деменции: на начальном этапе мягкой деменции соотношение лимфоцитов и их функциональная активность не изменены; у больных с умеренно выраженной деменцией на фоне лимфопении и умеренного повышения пролиферативной активности Т-лимфоцитов выявляется повышение продукции ИЛ-1; при тяжелой деменции значительная лимфопения сопровождается более резким повышением пролиферативной активности Т-лимфоцитов. Ключевым звеном в рассмотренном процессе, по-видимому, является повышение продукции ИЛ-1 на ранних стадиях развития болезни. Именно это изменение в функции иммунной системы отличает БА от старения в норме. По-видимому, изменения уровня продукции ИЛ-1 могут иметь отношение и к изменению протеолитической активности предшественника амилоидного белка, поскольку известно [10], что повышение синтеза ИЛ-1 в микроглиальных элементах мозга приводит к накоплению интерлейкина-6 (ИЛ-6), который стимулирует высвобождение ингибиторов этих протеаз. Этот механизм представляет собой одну из наиболее значимых патогенетических особенностей БА.

Возможными средовыми факторами риска являются: интоксикация алюминием, наличие частых и длительных психотравмирующих обстоятельств, черепно-мозговые травмы, электромагнитные и радиационные воздействия. К факторам риска заболевания также относятся женский пол и низкий уровень образования.

Основные морфологические признаки БА включают патологические изменения ткани головного мозга в виде характерных «бляшек» и нейрофибриллярных сплетений. «Альцгеймеровские бляшки» представляют собой агрегированные скопления бета-амилоида в межклеточных пространствах коры головного мозга. Они обладают цитотоксическим действием, приводя к дегенерации нейронов, расположенных в непосредственной близости. Бета-амилоид образуется в результате модификации молекулы другого белка — b-АРР (белка — предшественника бета-амилоида). Отмеченные выше генетические нарушения приводят к излишней продукции бета-амилоида, запуская процесс нейрональной дегенерации. Нейрофибриллярные сплетения являются следствием нарушения фибриллярной структуры (цитоскелета) нейрона, состоят из пар нейрофиламентов, скрученных относительно друг друга. Нейрофибриллярные сплетения могут обнаруживаться в цитоплазме клетки либо полностью занимать объем нейрона, замещая обычные органеллы. Иногда они располагаются в межклеточном пространстве и в этом случае являются остатками погибших клеток. Нейрофибрил тологически измененного тау-протеина, который представляет собой сложный комплекс белковых субстанций, в норме включенных в процесс полимеризации тубул и стабилизации микротубул. В результате избыточного фосфорилирования тау-протеина последний переходит в форму, составляющую нейрофибриллярные сплетения. Амилоидогенез (сенильные бляшки) и патологическое накопление тау-протеина (нейрофибриллярные сплетения) составляют ключевые факторы развития нейронной дегенерации при болезни Альцгеймера.

Нейрохимические изменения при БА заключаются прежде всего в дефиците нейромедиатора ацетилхолина, обеспечивающего процессы, связанные с запоминанием. Помимо выраженного холинергического дефицита, который представляет собой наиболее раннее и выраженное проявление БА, установлена также недостаточность других нейротрансмиттерных систем, в частности серотонинергической, глютаматергической, а кроме того, нарушения активности моноаминооксидазы (МАО) типа В. Чрезмерная активность NMDA-глутаматергических рецепторов, которые при нормальном функционировании обеспечивают когнитивные процессы, ведет к гибели нейронов и развитию расстройств интеллектуально-мнестических нарушений. В последние годы получены убедительные доказательства вовлечения в нейродегенеративный патологический процесс, лежащий в основе деменции альцгеймеровского типа, не только холинергической, но также и других нейротрансмиттерных систем, и в первую очередь — глутаматергической. Установлено, что при БА существенно снижено количество глутаматных рецепторов в области гиппокампа — ключевой зоне развития нейродегенерации альцгеймеровского типа, причем уровень снижения достоверно коррелирует с тяжестью деменции. Нейродегенерация, происходящая по механизму так называемой медленной (метаболической) эксайтотоксичности, развивается при нормальном содержании кальция, но в условиях снижения энергетического состояния клетки, а роль пускового механизма в этом случае играет нарушение АТФ-производящей функции митохондрий. Следствием этого процесса является снижение активности АТФ-зависимых ферментов, в частности Na+/K+-АТФаз, которые выполняют функцию поддерживания мембранного потенциала клетки. Нарушение этой функции, даже при нормальной концентрации и активности возбуждающих аминокислот, влечет за собой медленную деполяризацию клетки, что приводит к снятию магниевого блока у NMDA-рецепторов. Вслед за этим ионы кальция массированно проникают в нейроны, вследствие чего запускается каскад внутриклеточных нейродегенеративных реакций. Представленные выше данные позволяют считать глутамат и NMDA-рецепторы важными факторами, глутамат и NMDA-рецепторы важными факторами, участвующими в патогенезе БА (рис. 2).

Наиболее чувствительными областями головного мозга для повреждающего воздействия амилоидного белка оказываются височно-теменно-затылочные отделы, в особенности область гиппокампа, где в наибольшей степени развиваются атрофические изменения. У ряда больных появление гиппокампальной атрофии даже опережает развитие клинических симптомов деменции и может быть обнаружено еще на стадии так называемого «мягкого когнитивного снижения» [14]. В среднем за год снижение объема гиппокампа составляет около 5%. Кроме гиппокампа они обнаруживаются в миндалине, некоторых таламических и гипоталамических ядрах, голубом пятне, ядре дорсального шва и ядрах холинергической системы основания переднего мозга.

Применение диагностических критериев, разработанных международными экспертными группами, в том числе NINCDS-ADRDA, CERAD, включенных в принятую в России МКБ-10 пересмотра, позволило повысить точность прижизненной клинической диагностики БА до 90–95% [3, 13], однако достоверное подтверждение диагноза возможно только с помощью данных нейроморфологического, как правило посмертного, исследования головного мозга. В соответствии с диагностическими указаниями, разработанными международной группой экспертов, морфологический диагноз деменция альцгеймеровского типа основывается на количественной оценке сенильных (нейритических) бляшек и нейрофибриллярных клубков, минимальное число которых в неокортексе и/или гиппокампе, необходимое для подтверждения диагноза, варьирует в зависимости от возраста больного к моменту смерти. Например, численность сенильных бляшек (при одновременном присутствии и нейрофибриллярных клубков) в любом из регионов неокортекса должна составлять в возрасте до 50 лет не менее 2–5/мм2, в 50–65 лет — 8/мм2; в 66–75 лет — более 10/мм2 и для лиц старше 75 лет — более 15/мм2. Введение этих количественных параметров для формирования облигатных морфологических признаков БА обусловлено тем, что сходные нейроморфологические изменения могут обнаруживаться не только при деменции альцгеймеровского типа, но и у пожилых людей, не имевших признаков деменции, а также при некоторых других формах патологии головного мозга.

Для диагностики болезни Альцгеймера в критериях NINCDS-ADRDA выделяется «определенная» болезнь Альцгеймера для случаев, подтвержденных результатами биопсии или аутопсии. Критерии для диагностики «вероятной» болезни Альцгеймера предусматривают максимальный уровень определенности в этой диагностике, без учета патоморфологических данных: незаметное начало с нарушением памяти и по меньшей мере еще одной из когнитивных функций, прогрессирующее течение, сохранность уровня сознания и исключение всех других причин деменции. Пациенты с атипичным течением заболевания, очаговой неврологической симптоматикой или сосуществующими нарушениями, которые сами по себе могут явиться причиной деменции, выделены в группу «возможной» болезни Альцгеймера.

Уточнению диагноза БА способствует применение методов нейровизуализации: например, компьютерная томография выявляет расширение субарахноидальных пространств, желудочков, уменьшение гиппокампа (рис. 3).

Рис. 3. Результаты компьютерной томографии при БА

В настоящее время активно разрабатываются вопросы прижизненной диагностики болезни Альцгеймера с помощью биологических маркеров, в частности изучение определенных аллелей аполипопротеина Е [23].

Своевременная диагностика болезни Альцгеймера важна, поскольку раннее начало лечения современными препаратами для лечения деменций характеризуется большей эффективностью. Поэтому существенное значение в настоящее время придается раннему выявлению болезни Альцгеймера, уже в первичной медицинской сети. Диагностика деменции альцгеймеровского типа, особенно на относительно ранних этапах течения, требует дифференциации с психическими расстройствами, сопровождающимися нарушениями когнитивных функций, поведения и социальной адаптации больного: объемные церебральные процессы, нормотензивная гидроцефалия, вторичная деменция, обусловленная общесоматическими (инфекционными, интоксикационными, метаболическими, эндокринными) или другими церебральными процессами (энцефалиты, травма головного мозга, субдуральная гематома), сосудистая (мультиинфарктная) деменция и другие атрофические процессы позднего возраста. Особое значение имеет дифференциальная диагностика с псевдодеменцией, в том числе в связи с тем, что в последнее время депрессию рассматривают как фактор риска развития деменции [6].

Поскольку до сих пор этиология большинства случаев деменции альцгеймеровского типа не установлена, этиологически ориентированной стандартной терапии заболевания нет. Современные подходы к терапии БА основываются на коррекции нейрохимических изменений при этом заболевании и поддержанию жизнеспособности нейронов и включают следующие направления фармакотерапии: коррекцию дефицита ацетилхолина, снижение повышенной активности NMDA- глутаматергических рецепторов и компенсацию нейротрофической недостаточности. В настоящее время первое направление реализуется главным образом путем применения блокаторов фермента ацетилхолинэстеразы — реминила (галантамина) и экселона (ривастигмина). На основе полученных в последнее десятилетие доказательств вовлечения в патогенез первичных нейродегенеративных заболеваний, и в первую очередь БА, дефицита нейротрофических ростовых факторов (НРФ) разработана нейротрофическая стратегия терапии. Поскольку было установлено, что фактор роста нервной ткани (NGF) и некоторые другие НРФ препятствуют развитию нейроапоптоза, введение нейротрофинов было признано значимым направлением нейропротективной терапии БА, способной, с одной стороны, сохранять дегенерирующие холинергические нейроны, а с другой — усиливать функции еще сохранных нейронов. В качестве препарата нейротрофического действия применяется церебролизин. К новому поколению нейропротекторов относятся: блокаторы кальциевых каналов, антагонисты NMDA-рецепторов, антиоксиданты, лазароиды (21-аминостероиды), блокаторы ферментов, стабильные аналоги эндогенных нейротрофинов и факторов роста, полученные методами рекомбинантных ДНК. Применение высокоэффективных средств для лечения БА на основе лигандов глутаматергической системы стало в настоящее время одним из ведущих направлений в фармакотерапии БА. Снижение активности NMDA-глутаматергических рецепторов достигается за счет использования их блокатора акатинола мемантина (мемантина). Противовоспалительная терапия находится в стадии изучения. Основанием к разработке этого вида терапии послужили эпидемиологические данные о том, что лица, длительно получавшие негормональную противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают БА, а также данные о возможном вовлечении иммунных и воспалительных процессов в нейрональное повреждение, хотя и не ясно, играют ли они роль первичного механизма или являются ответом на происходящие патологические изменения, в частности связанные с продукцией b-амилоида [2, 5, 7].

Применение указанных выше методов терапии сдерживает темп прогрессирования деменции, способствует улучшению в отдельных аспектах функционирования больных, например их ориентировке в домашней обстановке. Вместе с тем в целом тенденция к усилению выраженности симптомов болезни, малая обратимость ее проявлений сохраняются. Поэтому дальнейший прогноз во многом определяется особенностями течения заболевания. Так, при раннем начале БА продолжительность жизни с момента ее возникновения составляет обычно около 8–10 лет. Летальный исход наступает либо от глубокой атрофии головного мозга в областях локализации жизненно важных центров, либо вследствие ухудшения соматического состояния.

В настоящее время актуальность проблемы деменций альцгеймеровского типа — БА неуклонно растет. Это объясняется частотой заболевания, его длительным инвалидизирующим течением и бременем болезни для общества: большими экономическими затратами на лечение и уход за больными, которые на отдаленном этапе болезни требуют пожизненного помещения в учреждения для хронически психических больных. Эти обстоятельства привели к формированию взгляда на БА как эпидемию XXI в. и признанию деменций, объединяемых в настоящее время под названием БА, одной из главных междисциплинарных проблем современной медицины. По данным Всемирной альцгеймеровской ассоциации, в 2010 г. в мире насчитывалось более 30 млн пациентов с БА [18]. Эпидемиологическое популяционное исследование, проведенное сотрудниками отдела по изучению БА НЦПЗ РАМН, показало, что 4,5% населения Москвы в возрасте 60 лет и старше страдают деменцией альцгеймеровского типа [1]. Считают, что социальное бремя проблем, связанных с БА, будет неуклонно возрастать по мере «старения» населения, увеличения доли и абсолютной численности пожилых и стариков в обществе [17].

Литератра

1. Гаврилова С. И. Деменция. Руководство по гериатрической психиатрии. М.: Пульс; 2011: 23–112.
2. Гаврилова С. И., Колыхалов И. В. Можно ли оптимизировать терапию болезни Альцгеймера. Актуальные проблемы геронтопсихиатрии. 2014; № 1: 7–10.
3. Емелин А. Ю. Новые критерии диагностики болезни Альцгеймера. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2011; № 4: 5–8.
4. Завалишин И. А., Захарова М. Н. Оксидантный стресс — общий механизм повреждения при заболеваниях центральной нервной системы. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1996; № 2: 111–114.
5. Курушина О. В., Бусыгин А. Е., Докучаев Д. А., Сарай Р. Р. Современные подходы к терапии болезни Альцгеймера. Лекарственный вестник. 2014; № 2 (54): 20–23.
6. Петрова Н. Н., Круглов Л. С., Пчеловодова К. А. Клинические характеристики депрессии позднего возраста и показатели когнитивного функционирования у пациентов с формирующейся коморбидной деменцией. Вестник СПбГУ, серия 11. 2015; № 2: 59–66.
7. Преображенская И. С. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера . Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012; № 2: 1–5.
8. Яхно Н. Н., Захаров В. В., Локшина А. Б., Коберская Н. Н., Мхитарян Э. А. Деменции: руководство для врачей. 3-еизд. М.: МЕДпреcс-информ; 2011: 53–97.
9. Bredesen D. E. Neuronal apoptosis: genetic and bio chemical modulation. In: Apoptosis II: The molecular basis of apoptosis in disease. Ed Tomei L. D., Cope F. 0. Cold Spring Harbor Lab. Press; 1994: 397–421.
10. Del-Bo R., Angeretti N., Lucca E. et al. Neurosci. Lett. 1995: 188 (1): 70–74.
11. Dementia: a clinical approach. Ed. M. F. Mendez, J. L. Cummings. Philadelphia: Elsevier; 2003: 654.
12. Griffi n W. S., Sheng J. G., Roberts G. W. et al. Interleukin-1 expression in diff erent plaque types in Alzheimer›s disease: signifi cance in plaque evolution. J. Neurophathol. Exp. Neurol. 1995; 54 (2): 276–281.
13. Guy M. McKhann, D. S. Knopman, H. Chertkow, B. T. Hyman, Cliff ord R. Jack Jr. Claudia Kawas, W. E. Klunk, W. J. Koroshetz, J. J. Manly. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimer›s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association. 2011; 7 (3): 280–292.
14. Handbook on the neuropsychology of aging and dementia / Ed. L. D. Ravdik, H. L. Katzen. New York: Heidelberg etc.: Springer; 2012: 511.
15. Kalaria R. N., Harshbarger-Kelly M., Cohen D. L., Premkumar D. R. Molecular aspects of inflammatory and immune responses in Alzheimer›s disease. Neurobiol. Aging. 1996; 17 (5): 687–693.
16. Kim T.-W., Warren H. P., Jung Y.-K. Alternative cleavage of Alsheimer-associated Presenilins during apoptosis by a caspase — 3 family protease. Science. 1997; 277: 373–376.
17. Larner A. J. Dementia in clinical practice. London etc.: Springer, 2012: 231.
18. Prince M., Jackson J. World Alzheimer Report. Alzheimer’s Disease International; 2009.
19. Rabizadeh S., Oh J., Zhong L., Yang J., Bitler C.M., Butcher L.L., Bredesen D.E. Induction of apoptosis by the low-affi nity NGF receptor. Science. 1993; 261: 345–348.
20. Satou Т., Cummungs B. J., Cotman C. W. Immunoreactivity for Bcl-2 protein within neurons in the Alzheimers disease brain increases with disease severity. Brain. Res. 1995; 697: 35–43.
21. Schwartz L. M., Milligan С. Е. Cold thoughts of death: The role of ICE proteases in neuronal cell death. TINS. 1996; 19: 555–562.
22. Shimizu S., Eguchi Y., Kamiike W. et al. Retardation of chemical hypoxia-induced necrotic cell common mediators in apoptotic and necrotic signal transductions. Oncogene. 1996; 12: 2045–2050.
23. Sperling R., Johnson K. Biomarkers of Alzheimer Disease: Current and Future Applications to Diagnostic Criteri. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19(2): 325–338.
24. Zamzami N., Susin S., Macchetti P. Mitochondrial control of nuclear apoptosis. J. Exp. Med. 1996; 183: 1533–1544.

Источник: журнал «Клиническая патофизиология», № 22, 2016