Автор: А.Ю. Бабенко

 

Введение

Обзор посвящен одному из негликемических эффектов - влиянию различных групп ПП на уровень АД у пациентов с СД2.

У людей с СД2 в 2-4 раза увеличена заболеваемость ишемической болезнью сердца, в 10 раз – атеросклерозом периферических артерий; сердечно-сосудистая смертность у таких пациентов выше в 3-4 раза. На долю сердечно-сосудистых и цереброваскулярных причин приходится 75% смертей пациентов с СД2 [1, 2].

В исследовании UKPDS38 продемонстрировано, что вклад повышенного АД в увеличение риска инфаркта и особенно инсульта существенно превышает таковой для гипергликемии [3].

 

 

Развитие СД и АГ – взаимосвязанные процессы. Т. W. Gress и соавторами (2000) показано: за 6 лет наблюдения частота развития СД2 у пациентов с АГ была более чем в 2 раза выше, чем у нормотензивных пациентов (12 и 26,5% соответственно) [4].

Нарастание уровня гликемии также ассоциировано с увеличением риска развития АГ. V.V. Solomaa с соавторами (1991) за 20 лет наблюдения за пациентами с различным уровнем гликемии показали, что риск развития АГ у пациентов с гликемией натощак 6,6 ммоль/л и выше был в 1,71 раза выше, чем у пациентов с нормогликемией (глюкоза натощак 5,1 ммоль/л и ниже) [5].

Фрамингемское исследование: у пациентов с СД2 АГ встречалась значительно чаще (у 54 против 38% у пациентов без СД2, р < 0,001), а показатели АД были выше [6]. Отмечен синергичный эффект СД и АГ в отношении развития миокардиального фиброза, нефропатии. Повышение риска развития СД2 на фоне АГ в значительной степени определяется хронологией синдрома инсулинорезистентности, для которого характерно более раннее развитие таких метаболических нарушений, как ожирение, дислипидемия и АГ, и более позднее развитие СД2. Повышение риска развития АГ у пациентов с повышенным уровнем гликемии носит более сложный характер и определяется целым рядом факторов, что отражено на рисунке 1.

 

Рисунок 1. Механизмы повышения АД при сахарном диабете 2-го типа

 

Любые отклонения уровня гликемии от нормы - мощные индукторы оксидативного стресса (ОС), повышения продукции вазоконстрикторных факторов, активации симпатической нервной системы, что способствует повышению АД. Развитие диабетической нефропатии становится новым значимым фактором в развитии АГ при СД.

Ранее лечение СД2 было в основном сосредоточено на контроле гликемии [7], и не всем ее компонентам придавалось должное значение. Например, вариабельность гликемии (ВГ) - наиболее мощный индуктор ОС – практически не учитывается при выборе пероральных сахароснижающих препаратов [8]. Необходимо тщательно оценивать как позитивное, так и негативное их влияние на все параметры.

Актуальность анализа определяется многообразием эффектов групп ПП, доступных в настоящее время. По основному механизму действия их можно условно поделить на препараты, повышающие чувствительность к инсулину, препараты, повышающие секрецию инсулина, и препараты, влияющие на уровень глюкозы другими путями. Можно ожидать позитивного влияния на АД от тех препаратов, которые улучшают чувствительность тканей к инсулину и/или имеют плейотропные эффекты (улучшение эндотелиальной функции (ЭФ) — ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП4), метформин, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1), тиазо- лидиндионы (ТЗД); уменьшение воспаления, усиление натрийуреза - аГПП-1, ингибиторы натрий- глюкозного ко-транспортера 2 типа (sodium-glucose co-transporter type 2, SGLT2); осмодиуреза (ингибиторы SGLT2, hSGLT2)). 

 

Бигуанид метморфин - единственный препарат, показавший однозначное положительное влияние на сердечно-сосудистый риск и уменьшивший, по данным UKPDS, риск развития инфаркта миокарда на 39%, а риск инсульта — на 41% [9]. Наибольшая польза от лечения метформином выявлена у пациентов с избыточным весом. Так, в исследовании UKPDS в подгруппе пациентов с избыточным весом (> 120% от идеальной массы тела) лечение метформином сопровождалось уменьшением риска достижения любой связанной с СД конечной точки (р = 0,003), смертности от всех причин (р = 0,02) и риска развития инсульта (р = 0,03) по сравнению с пациентами, получавшими интенсивную терапию хлорпропамидом, глибенкламидом или инсулином [10].

Метаанализ клинических исследований подтвердил снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при использовании метформина по сравнению с плацебо [7, 11].

Метформин подавляет печеночный глюконеогенез и увеличивает чувствительность печени к глюкозе путем активации аденозинмонофосфиз (АМФ)-зависимой протеинкиназы К (АМРК) и печеночной киназы В1 (LKB1) [12].

Активация АМРК, вероятно, участвует в обеспечении благоприятных сердечно-сосудистых эффектов метформина [12, 13]. В частности, активация АМРК сопровождается увеличением синтеза оксида азота, торможением синтеза холестерина, жирных кислот и образования реактивных форм кислорода. С точки зрения антигипертензивных эффектов, наиболее значима способность метформина улучшать функциональное состояние эндотелия. Метформин предотвращает индуцированный гипергликемией апоптоз эндотелиальных клеток; в этом отношении эффекты метформина сопоставимы с таковыми у антиоксиданта N-ацетилцистеина [12, 14, 15]. Молекулярно-клеточные эффекты метформина, обеспечивающие позитивное влияние на АД, представлены в таблице 2. На фоне других сердечно-сосудистых эффектов метформина (торможение атерогенеза, кардиопротекция) его влияние на АД достаточно скромно.

Так, по данным метаанализа 19 исследований, проведенного M.G. Wulffele и соавторами и 2004 году [16], прием метформина приводил к снижению систолического АД (САД) на 1,09 мм рг ст„ а диастолического АД (ДАД) — на 0,97 мм pi. ст. Таким образом, антигипертензивный эффект не относится к ведущим позитивным влияниям метформина на сердечно-сосудистую систему.

 

Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) связывают с неблагоприятными сердечно-сосудистыми результатами уже с 1970 года. В исследовании UGDP

(University Group Diabetes Program) применение толбутамида было ассоциировано с увеличенной сердечно-сосудистой смертностью по сравнению с лечением инсулином или плацебо [17].

В последующих исследованиях результаты по влиянию ПСМ на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность носили непоследовательный характер. Так, по данным исследования UKPDS, показатели сердечно-сосудистой смертности не различались у пациентов, получавших хлорпропамид или инсулин [10]. Различия в результатах исследований могут быть обусловлены как большой гетерогенностью данной группы препаратов, так и сложным балансом эффектов: с одной стороны — положительное влияние на сердечно-сосудистую систему благодаря устранению гипергликемии, с другой стороны — отрицательные эффекты, обусловленные гиперинсулинемией (прибавка массы тела, гипогликемии, высокая ВТ).

ПСМ увеличивают секрецию инсулина, связываясь с субъединицей SUR1 (sulphonyl urea receptor — рецептор сульфонилмочевины) и вызывая закрытие аденозинтрифосфат-(АТФ)-зависимых калиевых каналов (КАТР) в панкреатических бета клетках [18]. Между тем, открытие сердечных КАТР обеспечивает ишемическое прекондиционирование и защищает кардиомиоциты от ишемического повреждения. Неселективные ПСМ, связываясь с SUR2 на кардиомиоцитах, могут увеличить ишемическое повреждение [19]. С точки зрения оценки антигипертензивного действия ПСМ, важно их влияние на гладкомышечные клетки (ГМК) сосудов. Открытие КАТР в ГМК сосудов обеспечивает вазодилатацию. Неселективные ПСМ, связываясь с SUR2 ГМК сосудов, закрывают КАТР в ГМК, что сопровождается ухудшением вазодилатации, вазоконстрикцией и повышением АД [20]. Кроме этого, антигипертензивный эффект у данной группы препаратов опосредован их влиянием на функции эндотелия и уже упомянутым действием, связанным с гиперинсулинемией. Показано, что в гипоталамических клетках также обнаружены КАТР, открытие которых усиливает эффекты лептина, гормона адипоцитов, обеспечивающего появление чувства насыщения и способствующего увеличению энергетических расходов [21]. ПСМ через SUR вмешиваются в эти эффекты, замедляя наступление чувства насыщения и уменьшая расход энергии. Это отчасти объясняет трудности снижения массы тела во время терапии ПСМ.

По данным крупных исследований, нет никаких доказательств, что ПСМ оказывают положительное влияние на АД. Напротив, в 52-недельном исследовании терапия глибуридом была ассоциирована с небольшим увеличением САД [22]. Но при оценке эффектов селективного ПСМ гликлазида выявлено незначительное снижение АД (на 0,7 мм рт. ст. для САД и на 0,6 мм рт. ст. для ДАД) [23]. В недавно опубликованном исследовании C.L. Roumie и соавторов (2012) показано, что лечение ПСМ в течение 12 месяцев сопровождалось статистически значимым увеличением АД по сравнению с группой, получавшей лечение метформином 1241. При этом повышение АД четко коррелировало с увеличением веса: увеличение индекса массы тела на каждый 1 кг/м2 сопровождалось повышением САД на 1,07 мм рт. ст. (0,74-1,40; р < 0,0001). Через год терапии у 68,3 % пациентов, получавших метформин, установлены нормальные показатели АД, в то время как нормализация АД достигнута лишь у 64,2% пациентов, получавших ПСМ (р = 0,01). Одной из задач исследования РЕКОРД было сравнение влияния на АД метформина, росиглитазона и ПСМ. При сравнении росиглитазона с ПСМ (12 месяцев терапии) отмечалось более выраженное снижение АД при приеме росиглитазона: САД уменьшилось на 2,7 (95 % доверительный интервал, 95 % ДИ 0,5-4,9) мм рт. ст. (р = 0,016); ДАД — на 2,1 (95 % ДИ 0,7-3,4) мм рт. ст. (р = 0,003) [25]. Данные этого исследования, в отличие от предыдущего, не продемонстрировали связи изменений АД с изменением массы тела и/или чувствительности тканей к инсулину. Ни в одной из групп лечения не было найдено значимых корреляций между изменением среднесуточного АД (по результатам суточного мониторирования АД) и изменением индекса инсулинорезистентности (Homeostatic assessment model, НОМА), так же как и с изменением массы тела. Авторы связали различия во влиянии препаратов на уровень АД с различным их действием на ЭФ, в частности, на эндотелийзависимую вазодилатацию и продукцию оксида азота, а также на ГМК сосудистой стенки [25].

 

Меглиниды (натеглинид, репаглинид) также осуществляют свои эффекты через КАТР и, являясь секретогонами инсулина, проявляют тот же спектр эффектов, что и ПСМ (прибавка массы тела, гипогликемии), хотя и менее выраженные в силу кратковременности их действия [18].

 

Глитазоны длительное время вызывают серьезные дебаты в отношении их сердечно-сосудистых эффектов. Несколько метаанализов поставили вопрос о сердечно-сосудистой безопасности росиглитазона [26,27], отметив увеличенный риск госпитализаций по причине застойной сердечной недостаточности (отношение риска 2,10, 95% ДИ 1,35-3,27).

Все представители класса агонистов PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor gamma – рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом, гамма) вызывают задержку жидкости, и этот эффект связывают с увеличением экспрессии эпителиальных натриевых каналов (epithelial natrium channel, ENaC), ведущей к стимуляции реабсорбции натрия в дистальных отделах нефрона [7]. Несмотря на это, агонисты PPARy уменьшают АД и микроальбуминурию [28].

Благоприятное влияние глитазонов, особенно пиоглитазона, на сердечно-сосудистые функции связывают с плейотропными эффектами (снижение провоспалительных маркеров) и влиянием на выработку адиноцитокинов адипоцитами.

 

 

В ядре клетки агонисты PPARy (глитазоны) связываются с рецептором PPAR-y. Активируясь при связывании с глитазонами, он вызывает экспрессию ряда генов, которые регулируют высвобождение из адипоцитов жировой ткани гормонов — адипоцитокинов, при этом они ингибируют секрецию резистина и активируют синтез адипонектина [28-30]. Недостаток адипонектина – типичное проявление дисфункции висцеральных адипоцитов при туловищном ожирении, сопровождающееся снижением чувствительности тканей к инсулину, ухудшением толерантности к глюкозе, повышением АД. Низкий уровень адипонектина - независимый фактор риска гипертрофии левого желудочка.

Другое проявление дисфункции висцеральных адипоцитов - избыток резистина - также сопровождается нарастанием инсулинорезистентности (ИР) и ухудшением толерантности к глюкозе. Из других способствующих улучшению контроля АД эффектов глитазонов – ингибирование секреции вазоактивных веществ (ангиотензиноген и ангиотензин II) [31], увеличение транскрипции генов некоторых индуцирующих вазодилатацию белков, например, натрийуретического пептида С-типа [32]. ТЗД увеличивают экспрессию генов ренальной, эндотелиальной и нейрональной NO-синтазы [31,32]. Снижение уровней матриксных металлопротеиназ (ММП), в частности, ММП-9, и ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI 1, plasminogen activator inhibitor — ингибитор активатора плазминогена), приводящее к ингибированию разрушения матрикса под их действием, сопровождается улучшением функции эндотелия за счет стимуляции синтеза оксида азота. Это продемонстрировано в исследовании, изучавшем влияние терапии росиглитазоном на эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии. В процессе терапии отмечены улучшение ЭЗВД, снижение концентрации асимметричного диметиларгинина и улучшение эластичности артерий [33, 34].

Таким образом, улучшение ЭФ, вероятно, - один из механизмов снижения АД [31-34]. ТЗД могут снижать содержание кальция в ГМК сосудов [31] и ингибировать их пролиферацию, индуцированную инсулином [31,32]. В экспериментальных исследованиях (in vitro) было продемонстрировано прямое влияние тиазолидиндионов на ГМК сосудистой стенки путем блокады кальциевых каналов. Блокирование внутреннего Са2+ потока через каналы L-типа в ГМК приводило к ее расслаблению, что в сосудистой стенке (in vivo) должно сопровождаться снижением АД (вазодилатация) [35]. Эти эффекты противоположны влиянию СМ на активацию кальцийзависимых калиевых каналов, приводящих к вазоконстрикции и увеличению АД [20]. Косвенным подтверждением этому могут служить результаты уже упомянутого исследования РЕКОРД, в котором отмечался больший антигипертензивный эффект при добавлении росиглитазона к ПСМ, чем при добавлении его к метформину.

Предполагается, что уменьшение ИР на уровне эндотелиальной клетки приводит к улучшению ЭФ, что может рассматриваться как причина снижения АД, несмотря на то, что по результатам РЕКОРД в целом чувствительность к инсулину существенно не изменилась. Одним из путей обеспечения этого механизма может быть усиление антиоксидантных свойств эндотелиоцитов.

Хотя пиоглитазон и росиглитазон отличаются по влиянию на сердечно-сосудистую систему, в частности, на уровень липидов, их действие на АД носит однонаправленный характер: по данным метаанализа R. Qayyum и J. Adomaityte (2006) оба препарата снижали АД как у больных СД2 с АГ или без нее, так и у пациентов с АГ без СД2, причем антигипертензивные эффекты росиглитазона были более выражены [33]. Антигипертензивный эффект росиглитазона был существенным у пациентов с ИР, в то время как у пациентов без ИР изменения АД были незначимы. Снижение уровня АД в дневное время при приеме росиглитазона было более значимым, чем изменения ночных показателей. Снижение САД было более выраженным и достигало -3,47 мм рт. ст. (от -4,91 до -2,02, р = 0,01) по данным метаанализа, включившего оба препарата, и -15 мм рт. ст. при офисном измерении в исследовании, изучавшем росиглитазон. Снижение ДАД составило соответственно -1,84 (от -3,43 до -0,25, р = 0,0001) и -5 мм рт. ст.

 

Ингибиторы альфа-гликозидаз. В РФ эта группа представлена препаратом акарбоза. Уменьшая расщепление дисахаридов в кишечнике и поступление глюкозы через ЖКТ, препарат способствует снижению массы тела, уровня триглицеридов, постпрандиальной гликемии и вариабельности гликемии (ВГ), что сопровождается уменьшением оксидативного стресса (ОС). Показано: вследствие увеличения времени нахождения и концентрации углеводов в кишечнике под воздействием акарбозы происходит усиление продукции ГПП-1.

У пациентов с исходными нарушениями гликемии в исследовании STOP-NIDDM применение этого препарата сопровождалось умеренным снижением риска развития АГ (снижение относительного риска на 34%, абсолютного риска — на 5,3 %, отношение шансов 0,66, р = 0,006). Но большинство исследований не подтвердило влияния акарбозы на АД или микроальбуминурию [36].

 

Новое направление в лечении СД2 - использование препаратов с так называемым инкретиновым эффектом. Наиболее изученный инкретин – ГПП-1. Его рецепторы найдены в сосудистых клетках, моноцитах и макрофагах. Продемонстрированы благоприятные сердечно-сосудистые эффекты ГПП-1 (табл. 3).

 

Создано 2 группы препаратов: агонисты рецепторов ГПП-1 (аГПП-1), которые устойчивы к деградации ДПП-4 и обладают длительным действием, и ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4), которые замедляют ферментативное расщепление нативного ГПП-1. Препараты обеих групп повышают уровень ГПП-1, усиливая его эффекты. Однако аГПП-1 и иДПП-4 имеют существенные различия в механизмах действия. Фермент ДПП-4 представлен во многих тканях и вовлечен в широкий диапазон процессов, помимо его влияния на метаболизм и концентрацию инкретинов [38-40]. аГПП-1 обеспечивают только эффекты ГПП-1 и стимулируют его рецепторы с активностью, в 5 раз превышающей физиологическую, в то время как иДПП-4 увеличивают уровень ГПП-1 в циркуляции в физиологических пределах [39].

Таким образом, общее во влиянии аналогов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 на сердечно-сосудистую систему - усиление прямого тормозящего действия ГПП-1 на окислительный стресс, сосудистое воспаление и улучшение ЭФ [38,41,42].
 

Агонисты рецепторов ГПП - 1 (аГПП- 1). В РФ эта группа препаратов представлена двумя препаратами: миметиком ГПП-1 эксенатидом и аналогом ГПП-1 лираглутидом [39, 40, 43]. Особенность второго препарата - он на 97 % аналогичен человеческому ГПП-1, что обеспечивает существенно меньшую иммуногенность. Длительность его действия при подкожном введении составляет 24 часа, что позволяет, в отличие от эксенатида, требующего двукратного введения, вводить его 1 раз в сутки [43].

В эксперименте установлено, что способность ГПП-1 влиять на сосудистую функцию может зависеть от типа сосуда. Например, аорта крысы отвечала на ГПП-1 дозозависимым расслаблением с порогом чувствительности 10 пкмоль, и этот эффект был эндотелий- и NO-независимым. Этот механизм был нечувствителен к циклооксигеназе и перекиси водорода (каталаза), но сопровождался повышением циклического АМФ и открытием каналов КАТР [44]. Ответ на активацию рецептора ГПП-1 и степень результирующей вазодилатации зависели от антагониста рецептора ГПП-1, эксендина (9-39) [44]. Легочные и бедренные артерии крысы также расслабляются в ответ на воздействие ГПП-1, но max вазорелаксационный ответ составляет не более 30% от ответа аорты и является эндотелийзависимым в легочной артерии крысы, но эндотелийнезависимым и нечувствительным к L-аргинину в ее бедренной артерии [44, 45].

В эксперименте эксендин-4 уменьшал действие ангиотензина II [41], снижая АД в модели сольчувствительной АГ у мышей [41]. Аналогичные результаты были получены при использовании эксенатида при соль-чувствительной АГ у крыс [41].

В недавнем метаанализе 16 исследований, которые включили 3443 пациентов в группу лечения аГПП-1 и 2417 в контрольную группу, эксенатид уменьшал САД и по сравнению с плацебо, и по сравнению с инсулином гларгин, со средним различием -5,24 и -3,46 мм рт. ст. соответственно (р < 0,00001 в обоих случаях). В группе эксенатида ДАД снизилось на 5,91 мм рт. сг. (р < 0,00001) по сравнению с группой плацебо, и на 0,99 мм рт. ст. (р < 0,00001) по сравнению с группой, леченной ситаглиптином. Изменения САД в этом метаанализе были также оценены в группах пациентов, получавших 1,2 или 1,8 мг лираглутида в день. Применение 1,2 мг лираглутида сопровождалось уменьшением САД по сравнению с плацебо и глимепиридом, в среднем на -5,60 и -2,38 мм рт. ст. (р < 0,00001 и р = 0,05 соответственно). При назначении 1,8 мг лираглутида САД снижалось в среднем на -4,49 и -2,62 мм рт. ст. по сравнению с плацебо и глимепиридом (р < 0,00001 в обоих случаях). При этом наиболее значимое снижение САД при лечении аГПП-1 по сравнению с любым другим препаратом отмечается в группах с наиболее высоким исходным АД. Следует отметить, что снижение АД развивалось значительно раньше снижения массы тела, что свидетельствует о весонезависимых механизмах влияния данной группы препаратов на АД [45].

 

Ингибиторы ДПП - 4. С 2007 года в РФ был зарегистрирован целый ряд препаратов группы ингибиторов ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин) [38-40]. Эффекты иДПП-4, группы препаратов, которые способствуют сохранению нативного ГПП-1, на первый взгляд должны быть аналогичны эффектам аГПП-1. Данные экспериментальных исследований подтвердили наличие у них способности улучшать функциональное состояние эндотелия, уменьшать воспаление и оксидативный стресс, снижать АД. В эксперименте линаглиптин продемонстрировал отчетливый антигипертензивный эффект у крыс с натрийзависимой гипертензией по сравнению с плацебо [46]. Нет уверенности, что этот эффект характерен для всего класса препаратов. Ситаглиптин продемонстрировал способность усиливать вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II в почечных сосудах у спонтанно гипертензивных крыс как с метаболическим синдромом и СД, так и без него, но не у крыс с нормальным весом и АД (Wistar Kyoto) [47]. Shah Z. с соавторами (2011) показали, что ингибирование ДПП-4 алоглиптином в микроциркуляторном русле приводит к снижению сосудистого тонуса NO-зависимым путем, вызывая периферическую вазодилатацию и уменьшая периферическое сосудистое сопротивление [48].

 

 

Фермент ДПП-4 вовлечен в метаболизм значительного количества биологически активных веществ. В их числе - ряд вазоактивных пептидов, в частности нейропептид Y, пептид YY, мозговой натрийуретический пептид (BNP), субстанция Р [42,49,50], которые способны существенно влиять на уровень АД. Таким образом, действие иДПП-4 на АД может носить как ГПП-1-зависимый, так и ГПП-1-независимый характер. В частности, усиление продукции оксида азота и ингибирование продукции ангиотензина II, РАI-1, молекул адгезии сосудистого эндотелия 1 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1), вероятно, являются и ГПП-1 -зависимыми, и ГПП-1-независимыми эффектами [51,52]. ДПП-4 обнаружен на поверхности многих типов клеток, включая клетки проксимальных канальцев почек и эндотелиальные клетки [51,52]. Усиление ренальной вазоконстрикции в упомянутом исследовании Jackson Е. К. и Mi Z. (2008) авторы объясняли ухудшением деградации нейропептида Y (NPY) и пептида YY (ГПП-1-независимый эффект) [47].

В клинических исследованиях изучалось потенциальное влияние ингибиторов ДПП-4 на АД. Но данных недостаточно, чтобы определить, связаны ли эти эффекты непосредственно с ингибированием ДПП-4 или обеспечиваются посредством модуляции гормональной физиологии инкретинов, и их результаты весьма противоречивы. Так, линаглиптин, проявивший антигипертензивный эффект в экспериментах, у пациентов с СД не оказывал отчетливого влияния на АД. В небольшом исследовании Mistry G.С. и соавторов (2008) терапия ситаглиптином у пациентов без СД сопровождалась очень скромным снижением САД — на 2-3 мм рт. ст. по данным суточного мониторирования АД [53]. В 24-недельном, двойном слепом, рандомизированном, мультицентровом, плацебо-контролируемом исследовании проводилось сравнение эффективности добавления вилдаглиптина 50 мг 1 р/сут (п = 143), 50 мг 2 р/сут (п = 143) или плацебо (п = 130) к терапии пациентов с СД2, получавших стабильную дозу метформина (около 2,1 г/сут), с неадекватным гликемическим контролем (с уровнем гликированного гемоглобина НЬА1 = 7,5-11 %). Установлено: при присоединении вилдаглиптина развивается отчетливый дополнительный антигипертензивный эффект у пациентов с АГ (САД ≥ 140 мм рт. ст. и ДАД ≥ 90 мм рт. ст.). В сравнении с комбинацией плацебо и метформина, комбинация метформин/вилдаглиптин обеспечила значимо более выраженное снижение и ДАД (-4,0 в сравнении с -0,9), и САД (-9,8 в сравнении с -6,3) [54].

В недавнем метаанализе, в котором оценивались эффекты почти всех зарегистрированных на данный момент в РФ аГПП-1 и иДПП-4 положительное влияние на АД оказывали только алоглиптин и вилдаглиптин [48].

Маrnеу А. и соавторы (2010) подняли вопрос о возможном неблагоприятном взаимодействии между ингибированием ДПП-4 и ингибированием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у людей [56]. Изучали действие на АД ситаглиптина в сочетании с ингибитором АПФ (иАПФ) эналаприлом. Когда ситаглиптин назначался перед началом терапии эналаприлом, антигипертензивный эффект высокой дозы иАПФ был ослаблен. Авторы предположили, что это было следствием активации симпатической нервной системы веществом (субстанцией) Р, с одной стороны, и уменьшением деградации нейропептида Y, который по механизму down-регуляции приводит к уменьшению вазодилатации,— с другой стороны.

 

Ингибиторы SGLT2 (nSGLT2) новый класс пероральных антидиабетических препаратов, селективно ингибирующих белок SGLT2 и предотвращающих почечную реабсорбцию натрия и глюкозы в почке.

Ингибирование SGLT2 приводит к уменьшению Тm-максимальной реабсорбционной емкости проксимального канальца и снижению почечного порога для глюкозы. Таким образом, у получающих лечение иSGLT2 пациентов глюкоза экскретируется почками. Количество выведенной глюкозы зависит от количества отфильтрованной глюкозы и, таким образом, от концентрации глюкозы в крови. В гипогликемическом диапазоне количество экскретируемой глюкозы будет очень небольшим, и по мере повышения концентрации глюкозы в крови количество экскретируемой глюкозы также будет увеличиваться. У пациентов с высокими исходными концентрациями глюкозы скорость экскреции глюкозы будет намного выше, чем у людей с почти нормальными значениями. В фармакокинетических/фармакодинамических исследованиях экскреция глюкозы с мочой составила приблизительно 80 г/сут. Потеря глюкозы сопровождается увеличением объема мочи (осмотический диурез) и выведением калорий (около 240 кал/сут) [59-61]. Таким образом, HSGLT2 оказывают антигипертензивное действие как прямо – путем снижения ОЦК (осмодиурез), усиления натрийуреза и, возможно, через другие потенциальные пути (воздействуя на уровень вазоактивных медиаторов, на провоспалительные факторы и оксидативный стресс), так и косвенно – через снижение массы тела и уровня гликемии. Для эмпаглифлозина доказано и позитивное влияние на жесткость сосудистой стенки [62].

 

 

В настоящее время в РФ зарегистрировано 3 препарата этого класса. В недавнем метаанализе 21 плацебо-контролируемого исследования показано снижение САД на 3,77 мм рт. ст. (95% ДИ 4,65-2,90), в то время как по результатам анализа 6 исследований с активной контрольной группой АД снизилось на 4,45 мм рт. ст. (95% ДИ 5,73-3,18), по сравнению с контрольным препаратом. Аналогичным образом по данным анализа 16 плацебо-контролируемых исследований ДАД снизилось на 1,75 мм рт. ст. (95% ДИ 2,27—1,23), в то время как по результатам 6 исследований с активной контрольной группой изменение ДАД составило -2,01 мм рт. ст. (95% с -2,62 до -1,39) [63]. Сравнение результатов 24-недельных исследований разных глифлозинов показало, что дапаглифлозин в дозе 10 мг снижает САД на 4,4 мм рт. ст., а ДАД — на 2,1 мм рт. ст. Канаглифлозин снижал САД дозозависимо в пределах от 2,6 до 5,7 мм рт. ст. в дозе 100 мг, и от 3,5 до 7,9 мм рт. ст. в дозе 300 мг. В двух исследованиях, в которых канаглифлозин назначался дополнительно к терапии СМ, снижение САД не было существенным, составив всего -0,1 мм рт. ст. (95% ДИ 6,5-6,2). Таким образом, представители этого класса ПП обладают хотя и скромным (в пределах 3-6 мм рт. ст.), но стабильным антигипертензивным эффектом у больных СД2, что следует учитывать в практике, особенно принимая во внимание высокую распространенность АГ у пациентов с СД2.

 

Литература:

1. Nolan C, Damm P, Prentki M. Type 2 diabetes across generations: from pathophysiology to prevention and management. Lancet. 2011 ;378(9786): 169-181. doi: 10.1016/SO140-6736 (11)60614-4.

2. Grundy S, Howard B, Smith S, Jr Eckel R, Redberg R, Bonow R. Prevention Conference VI: diabetes and cardiovascular disease: executive summary: conference proceeding for healthcare professionals from a special writing group of the American Heart Association. Circulation. 2002; 105( 18):223 1 2230.

3. UK Prospective Diabetes Study Group, fight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS №. BrMedJ. 1998;317 (7175):703—713. doi: 10.1136/bmj,321.7258.405

4. Gress TW, Nieto FJ, Shahar L. Wolford MR. Brancati FL. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl .1 Med. 2000;342( I3):905 912. doi: 10.1056/NEJM200008243430813

5. Solomaa VV, Strandberg Ti , Vanhanem II, Naukkarinen V, Sarna S, Mietlinen ТА. Glucose tolerance and blood pressure: long term follow up in middle aged men. BM.I. 1991:302(6775): 493-496.

6. D'Agostino RB, Vasan RS, Pencina M.l. General cardiovascular risk profile for use in primary care. The Framingham Heart Study. Circulation. 2008; 117(6):743-753.

7. 'Higgle CR, Ding II. Cardiovascular impact of drugs used in the treatment of diabetes. Ther Adv Chronic Dis. 2014;5 (6):245 268. doi: 10.1177/2040622314546125

8. Бабенко А.Ю., Красильникова E. И., Лихоносов Н.П., Лихоноеова А. П., Гринёва Е.Н. Влияние различных групп сахароснижающих препаратов на вариабельность гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2014:4:72- 80. doi: 10.14341 /DM20144. [Babenko AY, Krasilnikova El, Likhonosov NP, Likhonosova AP, Grineva EN. The impact of different antidiabetic drugs on glycemic variability in type 2 diabetes mellitus. Sakharniy Diabet = Diabetes Mellitus. 2014;4:72-80. doi: 10.14341/DM20144. In Russian],

9. Ajjan R, Grant P. Cardiovascular disease prevention in patients with type 2 diabetes: the role of oral anti-diabetic agents. Diab Vase Dis Res. 2006:3(3): 147-158.

10. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998:352(9131):854-865.

11. Lamaima C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta- analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011:13 (3):221 —228. doi: 10.1111/j. 1463-1326.2010.01349

12. Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Lcclerc J, Foretz M, Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview/Clin Sci (Lond). 2012; 122(6):253—270. doi: 10.1042/CS20110386.

13. Кравчук Е.Н.,Галагудза M.M. Применение метформи- на при сочетании ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа: механизмы действия и клиническая эффективность. Сахарный диабет. 2013;1:5-14. [Kravchuk EN, Galagoudza ММ, Metformin in co-existent coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus: mechanisms and clinical efficiency. Sakharniy Diabet Diabetes Mellitus. 2013;1:5-14. In Russian],

14. Dc Jager .1, Kooy A, Lehert P, Bets D, Wulffelc M, Teerlink T et al. Effects of short-term treatment with metformin on markers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. .1 Intern Med. 2005;257(1): 100-109.

15. Detaille D, Guigas B, Chauvin C, Batandier C, Fontaine E, Wiemspergcr N et al. Metformin prevents high-glucose-induced endothelial cell death through a mitochondrial permeability transition-dependent process. Diabetes. 2005;54(7):2179-2187.

16. Wulffelc MG, Kooy A, De Zeeuw D, Stehouwer CDA, Gansevoort RT. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. J Int Med. 2004;256( 1): 1 — 14. DOI: 10.1111/ j.1365-2796.2004.01328

17. University Group Diabetes Program: Study of the effect of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II. Mortality results. Diabetes. 1970; 19 (Suppl 2):789-830.

18. Stephan D, Winkler M, Kiihner P, Russ U, Quast U. Selectivity of repaglinide and glibenclamide for the pancreatic over the cardiovascular К (ATP) channels. Diabctologia. 2006;49(9):2039-2048. DOI: 10.1007/s00125-006-0307-3

19. Tomai F, Crea F, Gaspardone A, Versaci F, Dc Paulis R, dc Pcppo A et al. Ischemic preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP-sensitive К i channel blocker. Circulation. 1994;90(2):700-705.

20. Brayden JE, Nelson MT. Regulation of arterial tone by activation of calcium-dependent potassium channels. Science. 1992;256(5056):532-535.

21. Spanswick D, Smith MA, Groppi VE, Logan SD, Ashford MLJ. Leptin inhibits hypothalamic neurons by activation of ATP-sensitive potassium channels. Nature. 1997;390(6659): 521-525.

22. St John Sutton M, Rendell M, Dandona P, Dole JF, Murphy K, Patwardhan R et al. A comparison of the effects of rosiglitazone and glyburide on cardiovascular function and glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25(11 ):2058-2064. doi: 10.2337/diacare.25.11.2058.

23. Belcher G, Lambert C, Goh KL, Edwards G, Valbuena M. Cardiovascular effects of treatment of type 2 diabetes with pioglitazone, metformin and gliclazide. Int J Clin Pract. 2004;58(9):833-837. doi: 10.2337/dc09-S335

24. Roumie CL, Liu X, Choma NN, Greevy RA, Hung AM, Grijalva CG et al. Initiation of sulfonylurcas versus metformin is associated with higher blood pressure at one year. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012;21 (5):515-523. doi: 10.1002/pds.3249.

25. Komajda M, Curtis P, Hanefeld M, Beck-Nielsen H, Pocock SJ, Zambanini A et al. Effect of the addition of rosiglitazone to metformin or sulfonylurcas versus metformin/sulfonylurea combination therapy on ambulatory blood pressure in people with type 2 diabetes: A randomized controlled trial (the RECORD study) The RECORD Study Group. Cardiovasc Diabetol. 2008;7:10-17. doi: К). II86/1475 2840-7-10

26. Mahaffey K, Hafley G, Dickerson S, Burns S, Tourt- L'hlig S, While J et al. Results of a reevaluation of cardiovascular outcomes in the RECORD trial. Am Heart J. 2013:166 (2):240-249. DOI: http://dx.doi.Org/10.1016/j.ahj.2013.05.004

27. Dorkhan M, Dencker M, Stagmo M, Groop L. Effect of pioglitazone versus insulin glargine on cardiac size, function, and measures of fluid retention in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2009;8:15-20. doi: 10.1186/1475—2840— 8-15.

28. Defronzo R, Mehta R, Schnure J. Pleiotropic effects of thiazolidinediones: implications for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Hosp Pract. 2013;41 (2): 132-147.

29. Desvergne B.Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism. Endocr Rev. 1999;20 (5):649—688.

30. Yang WS, Jcng CY, Wu TJ, Tanaka S, Funahashi T, Matsuzawa Y et al. Synthetic peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist, rosiglitazone, increases plasma levels of adiponectin in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2002:25 (2):376—380.

31. Hsueh WA, Bruemmcr Г). Peroxisome proliferator- activated receptor gamma: implications for cardiovascular disease. Hypertension. 2004;43(2):297-305.

32. Fukunaga Y, Itoh H, Doi K, Tanaka T. Yamashita .1, Chun TH et al. Thiazolidinediones. peroxisome prolil'erator- activated receptor gamma agonists, regulate endothelial cell growth and secretion of vasoactive peptides. Atherosclerosis. 2001 ;158 (1): 113-119.

33. Qayyum R, Adomaitytc J. A meta-analysis of the elTecl of thiazolidinediones on blood pressure. J Clin Hyper. 2006$
(1): 19-28. doi: 10.1111/j. 1524—6175.2005.04784.x

34. Shargorodsky M, Wainstein G, Gavish E, Leibovitz Z, Matas D, Zimlichman R: Treatment with rosiglitazone reduces hyperinsulinemia and improves arterial elasticity in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Hypcrtcns. 2003; 16(8):617—622. doi: 10.1016/S0895—7061 (03)00911-7

35. Song J, Walsh MF, Igwe R, Ram JL, Barazi M, Dominguez LJ. Troglitazone reduces contraction by inhibition of vascular smooth muscle cell Ca2+ currents and not endothelial nitric oxide production. Diabetes. 1997;46(4):659-664.

36. Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M. Acarbose Treatment and the Risk of Cardiovascular Disease and Hypertension in Patients With Impaired Glucose Tolerance: The STOP-NIDDM Trial. J Am Med Assoc. 2003;290 (4):486—494. doi: 10.100l/jama.290.4.486

37. Hanefeld MG. Meta-analysis of long-term studies to assess the effect of acarbose on cardiovascular risk reduction. Eur Heart J. 2004;25( 13): 1179—1180. doi: http://dx.doi.Org/10.1016/j. ehj .2004.01,0271179-1180

38. Schernthaner G, Mogensen CE, Schemthaner GH. The effects of GLP-1 analogues, DPP-4 inhibitors and SGLT2 inhibitors on the renal system. Diabetes Vase Dis Res. 2014;ll(5):306-323.

39. Дедов И.И., Шестакова M.B. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа. Москва, 2010. С. 55-62. [Dedov II, Shestakova MV. Incretines: new landmark in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Moscow, 2010. P. 55-62. I11 Russian],

40. Gupta V. Pleiotropic effects of incretins. Indian J Endocrinol Metab. 2012; 16 (Suppl 1): S47-S56. doi: 10.4103/2230- 8210.94259

41. Panchapakesan U, Mather A, Pollock C. Role of GLP-1 and DPP-4 in diabetic nephropathy and cardiovascular disease. Clin Scien. 2013; 124( 1): 17-26. doi: 10.1042/CS20120167

42. Mosenzon O, Raz I. Potential cardiovascular effects of dipeptidyl pcptidase-4 inhibitors in patients wilh type 2 diabetes: current evidence and ongoing trials. Eur Heart J, 2012; 14 (Suppl B): B22-B29. doi: 10.1093. curheartj,sus()03

43. Russell-Jones D. The safety and tolerability of GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes, hit .1 Clin Praet. 2010;64 (10): 1402-1414. doi: 10.1111/j. 1742-1241.2010.02465

44. Green B, Hand K, Dougan J, McDonnell B, Cassidy R. Grieve D. GLP-1 and related peptides cause concentration- dependent relaxation of rat aorta through a pathway involving К ATP and cAMP. Arch Biochem Biophys. 2008:478(2): 136 142. doi: 10.10l6j.abb.2()08.08.00l.

45. Wang B, Zhong J, Lin H, Zhao Z, Yan Z, He 11 et al. Blood pressure-lowering effects of GLP-1 receptor agonists exenatide and liraglutide: a meta-analysis of clinical trials. Diab Obes Metab. 2013; 15(8):737—749. doi: 10.1111 Atom. 12085

46. Koibuchi N, Hasegawa Y, Katayama T, Toyama K. Uckawa K, Sueta D et al. DPP-4 inhibitor linagliptin ameliorates cardiovascular injury in salt-sensitive hypertensive rats independently of blood glucose and blood Pressure. Cardiovasc Diabctol. 2014; 13:157.

47. Jackson EK, Mi Z. Sitagliptin augments sympathetic enhancement of the renovascular effects of angiotensin II in genetic hypertension. Hypertension. 2008;51 (6): 1637— 1642. doi: 10.1161 /IIY PERTENSIONAHA. 108.112532

48. Shah Z, Pineda C, Kampfrath T, Maiseyeu A, Ying Z, Raeoma I et al. Acute DPP-4 inhibition modulates vascular tone through GLP-1 independent pathways. Vascul Pharmacol. 2011 ;55 (1 !):2 9. doi: К). 1016/j.vph.2011.03.001

49. Ri//o M. Nikolic I). Banach M, Patti AM, Montalto G, Rizvi AA. Ineretin-Based Therapies, Glucometabolic Health and Endovascular Inflammation. Curr Pharmac Dcs. 2014;20 (31 ):4953 4960. doi: 1381 6128/14 $58.00+.00

50. Takasawa W. Ohnuma K, Hatano R, Endo Y, Dang N, Morimoto C. Inhibition of dipeptidyl peptidase 4 regulates microvascular endothelial growth induced by inflammatory cytokines. Biochem Biophys Res Commun. 2010;401 (1 ):7 12. doi: 10.1016/j .bbrc.2010.08.112

51. Mason RP. Jacob RF, Kubant R, Ciszewski A, Corbalan .1.1. Malinski T. Dipeptidyl pcptidase-4 inhibition with saxagliptin enhanced nitric oxide release and reduced blood pressure and slCAM-1 levels in hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol. 2012;60(5):467^473. doi: 10.1097/FJC.0b013e31826be204

52. Liu L, Liu J, Wong WT, Tian XY, LauCW, Wang YXet al. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin protects endothelial function in hypertension through a glucagon-like peptide 1-dependent mechanism. Hypertension. 2012;60 (3):833—841. doi: 10.1161 /HYPERTENSION AHA. 112.195115

53. Mistry GC, Maes AL, Lasseter КС, Davies MJ, Gottesdiener KM, Wagner JA et al. Effect of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on blood pressure in nondiabetic patients with mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol. 2008;48(5):592— 598. DOI: 10.1177/0091270008316885

54. Cakirca M, Karatoprak C, Zorlu M, Kiskac M, Kanat M, Cikrikcioglu MA et al. Effect of vildagliptin add-on treatment to metformin on plasma asymmetric dimethylargininc in type 2 diabetes mellitus patients. Drug Des Devel Ther. 2014;8:239-243.

55. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, Eraser A, Woerle HJ, Eynatten M. Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction. Diabetes Care. 2013;36( 11 ):3460—3468. doi: 1479 164115579002

56. Mamey A, Kunchakarra S, Byrne L, Brown NJ. Interactive hemodynamic effects of dipeptidyl peptidasc-IV inhibition and angiotensin-converting enzyme inhibition in humans. Hypertension. 2010;56(4):728-733.doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA. 110.156554

57. Jackson EK, Mi Z, Tofovic SP, Gillespie DG. Effect of dipeptidyl peptidase 4 inhibition on arterial blood pressure is context dependent. Hypertension. 2015;65:238-249. doi: 10.1161/.
114.04631

58. Sun AL, Deng JT, Guan GJ, Chen SH, Liu YT, Cheng .1. Dipeptidyl peptidasc-IV is a potential molecular biomarker in diabetic kidney disease. Diab Vase Dis Res. 2012;9 (4):301 308. doi: 10.117771479164111434318

59. Bakris (11 . High blood pressure. In: The Merck manual home health handbook. 19th ed. Available at http:.www. mcrckmanuals.com/home/heart and blood vessel disorders/high_ blood pressure/high blood pressure.html. Accessed September 3, 2013.

60. Oliva RV. Bakris CiL. Blood pressure effects of sodium- glucose co-transport 2 (SGI.T2) inhibitors. J Am Soc Hypertens. 2014;8(5):33() 339. doi.org/l().1016/j.jash.2014.02.003

61. Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med. 2010;27(2): 136—42. doi: 10.11 11/j. 1464-5491

62. Cherncy l)ZI, Perkins BA, Soleymanlou N, Har R. Fagan N, Johansen OE et al. The effect of empagliflozin on arterial
stiffness and heart rate variability in subjects with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2014; 13:28. doi: 10.1186/1475-2840-13-28

63. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E. Mainou M, Liakos A, Bekiari E. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Int Med. 2013; 159(4)262-274.

64. Baker WL, Smyth LR, Riche DM, Bourret EM, Chamberlin KW, White WB. Effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on blood pressure: A systematic review and meta-analysis. J Am Soc Hypcrtens. 2014;8(4):262-275. http://dx.doi.org/10.1016/j.jash.2014.01.007

65. Handelsman Y, Bloomgarden ZT, Grunberger G, Umpierrez G, Zimmerman RS, Bailey TS et al. American association of clinical endocrinologists and American college of endocriniligy — clinical practice guidelines for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan — 2015. AACE/ACE Diabetes Guidelines. Endocr Pract. 201521(Suppl 1): 1 —87. doi:10.4158/EP15672.GL.

66. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Fcrrannini E, Nauck M et al. American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: Update to a position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2015;38( 1): 140- 149. [PubMcd: 22517736]

67. Alter ML, Ott IM, von Websky K, Tsuprykov O, Sharkovska Y, Krause-Rellc К et al. DPP-4 inhibition on top of angiotensin receptor blockade offers a new therapeutic approach for diabetic nephropathy. Kidney Blood Press Res. 2012;36( 1): 119— 130. doi: 10.1159/000341487

 

Источник: журнал «Артериальная гипертензия», № 4 – 2015.