Автор: C. Lee Ventola
Анотация
Использование 3D-печати в медицинских целях очень быстро распространяется, и, как ожидается, коренным образом изменит оказание медицинской помощи.Использование 3D-печати в медицинских целях, как фактическое, так и потенциальное, может быть организовано в несколько широких категорий, в том числе: создание тканей и органов; создание индивидуального протезирования, имплантатов и анатомических моделей; фармацевтическое исследование относительно формы, доставки и изобретения лекарственных препаратов. Использование 3D-печати в медицине предлагает множество преимуществ, включая: изготовление в соответствии с требованиями заказчика и индивидуализацию изделий медицинского назначения, лекарств и оборудования; экономическую эффективность; повышенную производительность; демократизацию проектирования и производства; и активизацию сотрудничества.Тем не менее, следует предостеречь, что несмотря на недавние значительные и впечатляющие достижения медицины, связанные с 3D-печатью, чтобы развить главные применения данной технологии потребуется время.
Ключевые слова: 3D-печать, имплант, лекарственные формы, биопрототипирование, персонализация, экономическая эффективность.
ЧТО ТАКОЕ 3D-ПЕЧАТЬ?
Трехмерная (3D) печать – это метод изготовления изделий, при котором создаются объекты, путем объединения или укладки таких материалов, как пластик, метал, керамика, порошки, жидкости или даже живые клетки слоями для создания 3D-предмета.Данный процесс также именуется как адаптивное производство (АП), быстрое создание опытных образцов (БСОО) или технология произвольных форм твердых объектов (ТПФТО).Некоторые 3D принтеры похожи на традиционные струйные принтеры, тем не менее, конечный продукт отличается тем, что создается 3D-объект. Предполагается, что 3D-печать коренным образом изменит медицину и другие области, подобно тому, как печатная машина преобразовала издательскую деятельность.
Существует около двух десятков процессов 3D печати, которые используют различные печатные технологии, скорости и разрешение, а также сотни материалов. Такого рода технологии могут построить 3D-объект практически любой формы, которую можно представить, как то определено в файле автоматизированного проектирования (CAD). В базовой установке, 3D-принтер сначала следует инструкциям в файле CAD, чтобы создать основу для объекта, перемещая печатную головку вдоль оси x–y. Затем принтер продолжает следовать инструкциям, перемещая печатную головку вдоль ось z, для построения вертикально послойно.Важно отметить, что двухмерные (2D) рентгенографические снимки, такие как рентгенограмма, магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ) можно преобразовать в цифровые 3D-файлы печати, что позволяет создавать сложные, индивидуальные анатомические и медицинские структуры.
ИСТОРИЯ 3D-ПЕЧАТИ
В начале 1980-х гг., Чарльз Халл (CharlesHull) изобрел 3D-печать, которую он назвал «стереолитография». Халл, дипломированный бакалавр физико-технических наук, работал над созданием пластмассовых объектов из фотополимеров в компании UltraVioletProducts в Калифорнии.Стереолитография использует формат файла «.stl» для интерпретации данных в CAD-файл, что позволяет передавать эти инструкции в электронном виде на 3D принтер. Наряду с формой, инструкции в «.stl» файле могут включать такую информацию, как цвет, текстура и толщина объекта, находящегося в печати.
Впоследствии Халл основал компанию 3DSystems, которая разработала первый 3D-принтер, названный «стереолитографический аппарат».В 1988, 3DSystems представила первый коммерчески доступный 3D-принтер «SLA-250». С тех пор многие другие компании разработали 3D-принтеры для коммерческого использования, такие как DTMCorporation, ZCorporation, Solidscape, andObjetGeometries.Работа Халла, а также достижения, сделанные другими исследователями, коренным образом изменили промышленность и готовы сделать то же самое во многих других областях, включая медицину.
ОБЗОР ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ
Коммерческое использование
На протяжении десятилетий 3D-печать использовалась обрабатывающей промышленностью, в основном для производства опытных образцов изделий. Многие производители используют крупные, быстрые 3D-принтеры, которые называются «машины быстрого прототипирования», для создания образцов и моделей.Для коммерческих целей доступно большое количество «.stl»-файлов. Многие из этих печатных объектов сопоставимы с традиционно изготовленными изделиями.
Появились также компании, которые используют 3D-печать для коммерческого использования в медицинских целях.Они включаюткомпании: Helisys, Ultimateker и Organovo – компания, которая использует 3D-печать для создания живых человеческих тканей. Тем не менее, в настоящее время, влияние 3D-печати в медицинских целях остается небольшим. В настоящее время 3D-печать является индустрией в 700 миллионов долларов США, из которых только $11 миллионов (1,6%) инвестировано в медицинское применение. Однако, предполагается, что в последующие 10 лет 3D-печать вырастет в индустрию стоимостью 8,9 миллиардов долларов США, из которых $1,9 миллиардов (21%) запланировано потратить на медицинское применение.
Потребительское использование
Технология трехмерной печати стремительно становится легкой и достаточно недорогой для использования потребителями. Доступность загружаемого программного обеспечения из сетевых репозиториев проектов 3D-печати быстро распространилась в основном из-за расширенного применения и снижения стоимости. Теперь можно печатать что угодно от оружия, одежды, частей автомобиля до ювелирных украшений.Для скачивания доступны тысячи сделанных заранее проектов для 3D-изделий, многие из которых бесплатны.
С 2006 года общественности стали доступны два 3D-принтера с открытым исходным кодом Fab@Home (www.fabathome.org) и RepRap (www.reprap.org/wiki/RepRap). Доступность принтеров с открытым исходным кодом значительно снизила порог входа для людей, которые хотят изучать и разрабатывать новые идеи для трехмерной печати. Такие системы с открытым исходным кодом позволяют любому человеку с бюджетом около $1000 создать 3D-принтер и начать эксперименты с новыми процессами и материалами.
Недорогое оборудование и растущий интерес среди любителей породили стремительный рост потребительского рынка на 3D-принтер. Сравнительно сложные 3D-принтеры стоят от 2500 до 3000 долларов США, а более простые модели можно купить всего за $300-$400. Для потребителей, которые испытывают некоторые сложности с печатью 3D-моделей, появились несколько популярных сервисов 3D-печати, такие как Shapeways, (www.shapeways.com), Thingiverse (www.thingiverse.com), MyMiniFactory (www.myminifactory.com), и Threeding (www.threeding.com).
ОБЩИЕ ТИПЫ 3D-ПРИНТЕРОВ
Во всех процессах трехмерной печати есть преимущества и недостатки.Тип 3D-принтера, выбранный для использования, зачастую зависит от используемого материала и от того, как будут связаны слои в готовом продукте. В медицинских целях наиболее часто используются три технологии 3D-принтеров: выборочное лазерное спекание (SLS), термографическая струйная печать (TIJ) и моделирование методом наплавления (FDM).Далее приводится краткое обсуждение каждой из этих технологий.
Выборочное лазерное спекание
В качестве основы для печати новых объектов SLS-принтер использует порошкообразный материал.Лазер рисует форму объекта, спекая частицы порошкообразного материала. Затем накладывается новый слой порошкообразного материала, и процесс повторяется, сооружая каждый слой, один за другим, чтобы сформировать объект.Лазерное спекание может использоваться для создания металлических, пластиковых и керамических объектов. Степень детализации ограничивается только точностью лазера и качеством порошкообразного материала, поэтому при помощи данного типа принтера можно создавать подробные и утонченные структуры.
Термографическая струйная печать
Струйная печать – это «бесконтактная» техника, которая использует термографическую, электромагнитную или пьезоэлектрическую технологию для распределения крохотных капель «чернил» (натуральные чернила или другие материалы) на основу в соответствии с цифровыми инструкциями. В струйной печати выделение мелкой частицы обычно выполняется при помощи теплового или механического сжатия, чтобы извлечь капли чернил. В TIJ-принтерах нагрев печатающей головки создает небольшие пузырьки воздуха, которые взрываются, создавая колебания величины давления, которые выбрасывают капли чернил из форсунок в объемах всего от 10 до 50 пиколитров. Размер капель может изменяться путем регулирования градиента применяемой температуры, частоты импульсов и вязкости чернил.
TIJ-принтеры особенно перспективны для использования в тканевой инженерии и в регенеративной медицине. Благодаря своей цифровой точности, контролю, универсальности и мягкого воздействия на клетки млекопитающих, данная технология уже начала применяться для печати простых 2D и 3D тканей и органов (также известная как биопрототипирование). TIJ-принтеры могут также идеально подойти для других сложно устроенных применений, таких как поставка лекарственных средств и трансфекция генов при создании ткани.
Моделирование методом наплавления
FDM-принтеры более распространены и более экономичны, чем SLS тип.FDM-принтер также как и струйный принтер использует печатающую головку.Тем не менее, в отличие от чернил, капли нагретой пластмассы выпускаются из печатной головки, поскольку она движется, создавая объект тонкими слоями.Данный процесс повторяется снова и снова, позволяя точно контролировать количество и местоположение каждого осаждения, чтобы придавать форму каждому слою. Поскольку нагретый материал вытесняется, он сплавляется или соединяется с нижними слоями. В связи с тем, что каждый слой пластмассы охлаждается, он затвердевает, постепенно создавая твердый объект в виде слоев. В зависимости от сложности и стоимости FDM-принтера, он может обладать расширенными функциями, например, несколькими печатающими головками. FDM-принтеры могут использовать различные виды пластмассы. На самом деле части, распечатанные при помощи FDM-принтера зачастую сделаны из тех же термопластических материалов, которые используются в традиционном литьевом прессовании или механической обработке, поэтому они обладают одинаковой стабильностью, долговечностью и механическими свойствами.
ПРЕИМУЩЕСТВО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 3D-ПЕЧАТИ В МЕДИЦИНСКИХ ЦЕЛЯХ
Индивидуализация и персонализация
Наибольшее преимущество, которое предоставляют 3D-принтеры в медицинском использовании – это свобода изготовления медицинских продуктов и оборудования на заказ. Например, использование 3D-печати для индивидуального протезирования, имплантатов может предоставить большое преимущество как для пациентов, так и для врачей. Более того, 3D-печать может производить приспособления, сделанные по индивидуальному заказу, для использования в операционных.Изготовленные на заказ имплантаты, приспособления и хирургические инструменты могут положительно повлиять на время, требуемое для проведения операции, время восстановления пациента и положительный результат от операции или имплантата.Кроме того, предполагается, что технологии трехмерной печати в конечном итоге позволят создавать по индивидуальному заказу лекарственные формы, кривые высвобождения и распределение для каждого пациента.
Повышение экономической эффективности
Другим важным преимуществом 3D-печати является возможность дешевого производства материалов. Для производства в больших масштабах традиционные технологии изготовления остаются менее дорогими, тем не менее, стоимость 3D-печати становится все более конкурентоспособной для небольших производственных циклов. Особенно это относится к стандартным имплантатам или протезам небольшого размера, таким, которые используются при позвоночных, стоматологических или черепно-лицевых заболеваниях. Стоимость печати 3D объектов по индивидуальному заказу минимальна.Это особенно выгодно для компаний у которых небольшой объем производства или которые производят части или продукты, которые являются весьма сложными или требуют постоянных модификаций.
3D-печать может снизить производственные затраты за счет уменьшения использования излишних ресурсов.Например, фармацевтические таблетки вес, которых 10 мг могут быть изготовлены по возможному заказу в виде таблетки весом 1 г. Некоторые лекарственные препараты также могут быть напечатаны в тех лекарственных формах, которые легче и экономически-эффективнее доставляются пациенту.
Повышенная производительность
В трехмерной печати «быстро» означает, что продукт можно сделать в течение нескольких часов. Это делает технологию 3D-печати более быстрой, по сравнению с традиционными методами изготовления таких материалов, как пластические накладки, имплантаты, которым требуется фрезерование, ковка или длительное время поставки.Вдобавок к скорости, также улучшаются другие качества, такие как разрешение, точность, надежность и возможность повторения технологий 3D-печати.
Демократизация и сотрудничество
Еще одной полезной особенностью, которую предлагает 3D-печать, является демократизация проектирования и изготовления товаров. В 3D-печати становится доступными для использования все большее количество материалов, а они уменьшают стоимость. Это позволяет большему количеству людей, в том числе в области медицины, использовать больше, чем 3D-принтер и их воображение для проектирования и изготовления нового вида продукции для личного или коммерческого использования.
Характер комплекта данных 3D-печати также предлагает беспрецедентную возможность для совместного использования среди исследователей. Вместо того, чтобы пытаться воспроизвести параметры, которые описаны в научных журналах, исследователи могут скачать «.stl»-файлы, которые доступны в бесплатных базах данных. Таким образом, они могут использовать 3D-принтер для создания точного макета медицинской модели или устройства, позволяя точное разделение проектов.С этой целью в 2014 году Национальные институты здравоохранения (NIH) установили обмен файлами 3D-печати (3dprint.nih.gov) для продвижения совместного использования фалов 3D-печати для медицинских и анатомических моделей, индивидуального лабораторного оборудования и репродукции белков, вирусов и бактерий.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ 3D-ПЕЧАТИ В МЕДИЦИНСКИХ ЦЕЛЯХ
Трехмерная печать применяется в медицине с начала 2000 гг., когда технология впервые была использована для создания зубных имплантатов и протезов по индивидуальному заказу. С тех пор, использование 3D-печати в медицинских целях значительно развилось. В недавно опубликованных обзорах использование трехмерной печати описывается для изготовления костей, ушей, экзоскелетов, трахеи, нижней челюсти, очков, клеточных культур, стволовых клеток, кровеносных сосудов, сосудистых сеток, тканей и органов, а также лекарственных форм нового образца и устройств доставки лекарственного средства. В настоящее время использование 3D-печати может быть организовано в несколько широких категорий, в том числе: создание тканей и органов; создание индивидуального протезирования, имплантатов и анатомических моделей; фармацевтическое исследование, относительно формы, доставки и изобретения лекарственного препарата. Далее представлено обсуждение таких медицинских применений.
Биопрототипирование тканей и органов
Функциональная недостаточность тканей или органов, связанная со старением, заболеваниями, несчастными случаями и врожденными дефектами, является важной медицинской проблемой.В настоящее время лечение функциональной недостаточности органов в основном ложится на трансплантацию от живых или покойных доноров. Тем не менее, существует хроническая нехватка человеческих органов, доступных к трансплантации.В 2009 году 154324 пациента в США находились в ожидании органа. Только 27996 из них (18%) провели пересадку органа, а 8863 (25 пациентов в день) умерли, находясь на очереди. В начале 2004, приблизительно 120000 человек в США ожидали пересадку органа. Операция по пересадке органа и последующее наблюдение также являются дорогостоящими, стоимостью более $300 миллиардов в 2012 году.Дополнительной проблемой является то, что пересадка органов включает в себя сложную задачу поиска гистосовместимого донора.Эту проблему можно было бы устранить, используя клетки, взятые из собственного тела пациента, которому требуется пересадка, для создания замещающего органа.Это минимизирует риск реакции отторжения пересаженной ткани, а также необходимость на протяжении всей жизни принимать иммунодепрессанты.
Методы лечения, основанные на тканевой инженерии и регенеративной медицине, используются в качестве возможного решения дефицита доноров органов. Традиционной стратегией тканевой инженерии является изоляция стволовых клеток из небольших образцов ткани, их смешение с веществами, усиливающими рост, размножение их в лаборатории и подсадка на скаффолд, которые направят пролиферацию и дифференциацию клеток на функционирующие ткани. Несмотря на то, что 3D-биопрототипирование находится в начале своего развития, оно предлагает важные дополнительные преимущества, помимо своего традиционного регенеративного метода (который по существу оказывает только поддержку скаффолдов), такие как: размещение клеток высокой точности и высоко цифровой регулятор скорости, разрешения, концентрации клеток, объем капли и диаметр печатаемых клеток. Изготовление органов пользуется преимуществом технологии 3D-печати для создания клеток, биоматериалов и биоматериалов, насыщенных клетками, самостоятельно или совместно, непосредственно слой за слоем создавая трехмерные тканеподобные структуры. Для создания скаффолдов доступны различные материалы, в зависимости от желаемой прочности, перфорации и типа ткани с гидрогелями, которые обычно считают наиболее подходящими для изготовления мягких тканей.
Несмотря на то, что системы 3D-биопрототипирования могут быть лазерными, струйными или на основе прессования, наиболее распространенными являются струйные принтеры. Данный метод выкладывает капли «биочернил» живых клеток или биоматериалов на основу, в соответствии с цифровыми инструкциями, чтобы воспроизвести человеческие ткани или органы. Для наложения нескольких типов клеток (органоспецифических, кровеносных сосудов, мышечных клеток) могут использоваться несколько печатающих головок, необходимая особенность для изготовления тканей и органов, состоящих из клеток разного типа. Появился процесс для биопрототипирования органов: 1) создать проект органа с его сосудистой архитектурой; 2) создать план процесса биопрототипирования; 3) изолировать стволовые клетки; 4) дифференциировать стволовые клетки в органоспецифические клетки; 5) подготовить резервуары биочернил с органоспецифическими клетками, клетками кровеносных сосудов, поддерживающей средой и загрузить их в принтер; 6) биопрототипировать; 7) поместить биопрототипированный орган в биореактор до трансплантации. В процессе изготовления клетки также участвовали лазерные принтеры, при котором энергия лазера использовалась для пробуждения клеток определенным образом, обеспечивая пространственный контроль клеточной среды.
Несмотря на то, что биопрототипирование органов и тканей все еще находится в начале своего развития, многие исследования представляют доказательство концепции. Исследователи используют 3D-принтеры для создания мениска коленного сустава, сердечного клапана, позвоночного диска, прочих видов хрящей, костей и искусственных ушей. Цуи (Cui) и его коллеги применили технологию струйной трехмерной печати для восстановления человеческого суставного хряща. Ванг (Wang) и соавт., использовали технологию биопрототипирования для осаждения различных клеток с различными биосовместимыми гидрогелями для получения искусственной печени. Доктора Мичиганского университета опубликовали в журнале NewEnglandJournalofMedicineисследование конкретного случая, которое сообщало, что 3D-принтер и КТ-изображение дыхательных путей пациента позволили им изготовить точно смоделированную, биорассасывающуюся трахеальную шину, которая была имплантирована хирургическим путем ребенку с трахеобронхомаляцией.Ребенок восстановился, а полное рассасывание шины по ожиданиям пройдет в течение 3-х лет.
Несколько биотехнологических компаний сосредоточили свое внимание на создании тканей и органов для медицинских исследований. Существует возможность быстро отобрать новые возможные терапевтические средства на ткани пациента, значительно сократив затраты и время исследовния.Научные сотрудники лаборатории Organovoдля этой цели разработали узкие полоски напечатанной ткани печени; в скором времени по их ожиданиям материал будет достаточно развит для использования в подборе новых видов лечения лекарственными средствами. Другие исследователи работают над методами выращивания полных человеческих органов, которые можно использовать в целях проверки во время поиска новых лекарственных средств. Орган, созданный из собственных стволовых клеток пациента, также можно использовать для проверки лечения, чтобы определить, будет ли лекарственное средство эффективно для данного человека или нет.
Трудности в создании 3D-васкуляризированных органов
Предварительное исследование клинической эффективности относительно биопрототипирования прошло успешно, но органы, которые были созданы были миниатюрными и относительно простыми.Они зачастую лишены сосудов, нервов, лимфатических сосудов, тонкие или пустотелые и питаются диффузией из сосудистой системы хозяина. Тем не менее, когда толщина созданной ткани превышает 150-200 микрометров, она превосходит ограничения для диффузии кислорода между хозяином и трансплантированной тканью. В результате, комплекс биопрототипирования 3D-органов потребует строения точной многоклеточной структуры с интеграцией сосудистой сетки, которая еще не была сделана.
Большинство органов, требующихся для трансплантации, такие как почки, печень и сердце являются густыми и сложными. Клетки в этих крупных органных структурах не могут сохранять свои метаболические функции без васкуляризации, которая обычно обеспечивается кровеносными сосудами.Поэтому функциональная сосудистая система должна быть биопрототипирована в изготовленном органе для снабжения клеток кислородным обменом, газообменом, питательными веществами, факторами роста и уничтожением отходов, все это необходимо для созревания во время перфузии.Несмотря на то, что традиционный подход тканевой инженерии на данный момент не позволяет создавать сложные васкуляризированные органы, биопрототипирование подает надежды в разрешении этого существенного ограничения. Для изготовления густых и сложных органов, а также для одновременного построения интегрированной сосудистой или капиллярной системы, которая имеет решающее значение для функционирования данных органов, требуется точное размещение нескольких видов клеток.
Считается, что TIJ-принтеры подают большие надежды для данного использования. Тем не менее, различные техники и материалы 3D-печати успешно применяются для создания сосудистой сети, а также более сложных геометрий. Недавно, участники коллективной работы из сети академических учреждений, включая Сиднейский, Гарвардский, Стэнфордский университеты и Массачусетский технологический институт, объявили, что они биопрототипировали функциональную и перцептивную сеть капилляров, достижение, которое представляет собой значительный шаг вперед в преодолении данной проблемы.
Имплантаты и протезы, выполненные по индивидуальному заказу
Имплантаты и протезы можно сделать практически в любой представляемой геометрии при помощи расшифровки рентгеновских, МРТ и КТ снимков в цифровой файл 3D-печати «.stl». Таким образом,3D-печать успешно была применена в области здравоохранения, для изготовления как стандартных, так и сложных, по индивидуальному заказу протезов конечностей и хирургических имплантатов, иногда в течение 24-часов. Данный подход использовался для изготовления зубных, спинальных и бедренного имплантатов. До этого, перед тем как имплантаты могут быть клинически использованы, они должны быть проверены, что очень трудоемко.
Возможность быстрого создания заказанных имплантатов и протезов решает четкую и постоянную проблему в ортопедии, где стандартных имплантатов зачастую недостаточно для некоторых пациентов, особенно в сложных случаях.Раньше хирурги должны были проводить операции по костной трансплантации или использовать скальпели и бормашины, чтобы видоизменить имплантаты, обрезанием кусочков металла или пластика для достижения желаемой формы, размера и припасовки.Это также относится к нейрохирургии: черепа имеют ассиметричную форму, поэтому черепной имплантат трудно стандартизировать.Среди жертв черепно-мозговой травмы, у которых удалена часть черепа, чтобы дать мозгу место для расширения, черепная пластина, которая будет устанавливаться позже, должна быть идеальной.Несмотря на то, что некоторые пластины измельчены, все больше и больше создаются при помощи 3D-принтеров, которые значительно упрощают индивидуальную подгонку.
В области 3D-печати протезов и имплантатов было множество других коммерческих и клинических дожтижений. Научная группа исследовательского института BIOMED в Бельгии успешно имплантировала первый трехмерный титановый челюстной протез. Имплантат был изготовлен с использованием лазера для последовательного расплавления тонких слоев титановых порошков. В 2013 году компания OxfordPerformanceMaterials получила одобрение FDA для черепного имплантата, созданного из полиэфиркетекетона (PEKK) при помощи трехмерной печати, который был впервые успешно имплантирован в этом году. Другая компания LayerWise выпускает при помощи 3D-печати титановые ортопедические, челюстно-лицевые, спинальные и зубные имплантаты. Анатомически правильное трехмерное протезное ухо, способное обнаруживать электромагнитные частоты, было изготовлено с использованием кремниевых, хондроцитов и наночастиц серебра. Существует растущая тенденция к созданию имплантатов при помощи 3D-печати из различных металлов и полимеров, а недавно даже были изготовлены имплантаты с живыми клетками.
Трехмерная печать уже оказала преобразующий эффект на производство слуховых аппаратов. На сегодняшний день 99% слуховых аппаратов, которые помещаются в ухо, изготавливаются на заказ с использованием 3D-печати. Каждый слуховой канал формируется по-разному, а использование 3D-печати позволяет производить устройства индивидуальной формы эффективно и экономически выгодно. Внедрение на рынок слуховых аппаратов, созданных по индивидуальному заказу при помощи 3D-печати, было облегчено тем фактом, что медицинские устройства I класса для внешнего использования подвергаются меньшему количеству нормативных ограничений. Капы Инвизилайн (Invisalign) являются еще одним успешным коммерческим применением 3D-печати, объем изготовления которых составляет 50000 шт. ежедневно. Эти прозрачные, съемные ортодонтические брекеты изготовлены на заказ при помощи 3D-печати и уникальны для каждого пользователя. Данный продукт является хорошим примером того, как можно эффективно и выгодно использовать 3D-печать для создания отдельных, по индивидуальному заказу, сложных предметов.
Анатомические модели для хирургической подготовки
Трехмерные модели индивидуальных вариаций и сложностей человеческого тела идеальны для хирургической подготовки. Для изучения или для имитации операции предпочтительно наличие доступной реальной модели анатомии пациента исключительно на основе снимков МРТ или КТ, которые не так информативны, поскольку они просматриваются в 2D на плоском экране. Использование трехмерных печатных моделей для хирургической подготовки также более предпочтительно, чем обучение на трупах, которые создают проблемы в отношении доступности и стоимости. Кроме того у трупов зачастую не хватает соответствующей патологии, поэтому они больше подходят для урока анатомии, чем для представления хирургического пациента.
Исследователи из Национальной библиотеки медицины генерируют цифровые файлы из таких клинических данных, как снимки КТ, которые используются для изготовления индивидуальных 3D-печатных хирургических и медицинских моделей.
Трехмерные нейроанатомические модели могут быть особенно полезны для нейрохирургов, обеспечивая им представление одних из самых сложных структур в организме человека. Замысловатые, иногда неясные связи между черепными нервами, сосудами, мозговыми структурами и строением черепа может быть трудно интерпретировать, основываясь только на радиографических 2D-изображениях. Даже небольшая ошибка при навигации по этой сложной анатомии может нести потенциально разрушительные последствия. Реалистичная трехмерная модель, отражающая взаимосвязь между поражением и нормальными структурами головного мозга, может быть полезна при определении наиболее безопасного хирургического прохода, а также может быть полезна в нейрохирургии для репетиции сложных случаев. Кроме того, при помощи трехмерной модели могут быть лучше изучены сложные деформации позвоночника. Также важны высококачественные анатомические 3D-модели с правильной патологией для обучения врачей при выполнении колоноскопий, поскольку колоректальный рак является второй ведущей причиной смертельных случаев, связанных с раком, в США.
Несмотря на то, что трехмерные модели до сих пор по большому счету являются экспериментальными, они использовались во многих случаях для получения представление о конкретной анатомии пациента перед проведением медицинской процедуры. Хирурги-новаторы в университетской клинике города Кобе в Японии использовали трехмерные модели для планирования трансплантации печени. Они использовали точные копии органов пациента, чтобы определить, как наилучшим образом вырезать донорскую печень с минимальной потерей ткани, чтобы она соответствовала абдоминальной полости реципиента. Эти 3D-модели сделаны из частично прозрачной, недорогой акриловой смолы или поливинилового спирта, то есть материалов, которые имеют подобное живым тканям содержание воды и подобную текстуру, что позволяет более реалистичное проникновение хирургическими лезвиями.
Другие хирурги использовали трехмерную модель кальцинированной аорты для планирования хирургического удаления бляшек. Также были воссозданы дыхательные пути недоношенных детей для изучения впрыскивания аэрозольных препаратов в легкие. Сообщалось, что стажер, проходящий обучение ортопедической хирургии использовал развертки изображения КТ и программное обеспечение 3D-моделирования для создания файлов печати, представляющих кости пациента. Затем файлы были отправлены в Shapewaysдля печати индивидуальных моделей, используемых для планирования операции. Стоимость 3D-печати составляла часть обычной стоимости изготовленной на заказ модели, а длительность цикла обработки была быстрее.
Трехмерные модели могут быть полезны не только при хирургическом планировании. Недавно была напечатана 3D-модель цепочки полипептидов таким образом, что она могла складываться во вторичные структуры из-за включения барьеров связи и анализа количества степеней свободы. Результаты исследования до восприятия и после показали, используя подобные 3D-модели, учащиеся лучше способны концептуализировать молекулярные структуры.
Лекарственные формы и устройства доставки лекарственных средств, изготовленные по индивидуальному заказу при помощи 3D-печати
Технологии 3D-печати уже используются в фармацевтических исследованиях и производстве, и они обещают быть революционными. Преимущества 3D-печати включают точный контроль размера капли и дозы, высокую воспроизводимость и способность производить лекарственные формы с комплексными профилями высвобождения лекарственного вещества.
Сложные процессы производства лекарственных средств можно также могут быть стандартизированы при помощи трехмерной печати, чтобы сделать их более простыми и рентабельными. Технология 3D-печати может быть очень важна и для развития персональной медицины.
Персонализированное дозирование лекарственного средства
Причина развития лекарственного средства должна заключаться в повышении эффективности и уменьшении риска побочных реакций, цель, которая может быть достигнута при помощи использования 3D-печати для производства персонализированных лекарственных средств.
Таблетки для перорального приема являются наиболее популярной лекарственной формой из-за простоты изготовления, предотвращения боли, точного дозирования и хорошего соблюдения схемы лечения пациентом. Однако нет действенного метода, который можно было бы регулярно использовать для изготовления персонализированных твердых лекарственных форм, таких как таблетки. Оральные таблетки в настоящее время готовят с помощью хорошо известных процессов, таких как смешивание, измельчение и сухое и влажное гранулирование порошкообразных ингредиентов, которые образуются в таблетки путем прессования или форм для отливки. Каждый из этих этапов изготовления может создавать трудности, такие как снижение эффективности лекарственного средства и изменение формы, которые могут привести к проблемам с лекарственной формой и рецептурой или с неудачной партией. Кроме того, эти традиционные производственные процессы не подходят для создания персонализированных лекарств и ограничивают возможность создания индивидуальных лекарственных форм с довольно сложной геометрией, новыми профилями высвобождения лекарственных веществ и пролонгированной стабильностью.
Персонализированные препараты, изготовленные при помощи 3D-печати могут быть особенно полезны для пациентов, которые, как известно, имеют фармакогенетический полиморфизм или которые принимают лекарства с узкими терапевтическими показателями. Фармацевты могут проанализировать фармакогенетический профиль пациента, а также другие характеристики, такие как возраст, происхождение или пол, чтобы определить оптимальную дозу препарата.Затем, фармацевт может распечатать и распределить персонализированное лекарство с помощью автоматизированной системы 3D-печати. При необходимости на основе клинической эффективности последующая доза может быть скорректирована.
Трехмерная печать также позволяет изготавливать персонализированные лекарства в совершенно новых лекарственных формах и рецептурах, например, в драже, которые включают в себя несколько активных ингредиентов либо в виде единой смеси, либо в виде сложных многослойных напечатанных таблеток. У пациентов с множественными хроническими заболеваниями могут быть свои напечатанные лекарственные средства в одной много дозовой форме, которая изготавливается на месте оказания помощи. Предоставление пациентам точной персонализированной дозы нескольких лекарственных средств в одной таблетке может потенциально улучшить соблюдение схемы лечения пациентом. В идеале аптеки, изготовляющие лекарственные средства, могут распределять препараты, изготовленные при помощи 3D-печати, поскольку их клиенты уже знакомы с приобретением лекарственных средств, изготовленных по индивидуальному заказу.
Уникальная дозированная форма
Основными технологиями трехмерной печати, используемыми для фармацевтического производства, являются струйная трехмерная печать или струйная печать на порошковой основе. В зависимости от того, что используется в качестве основы порошок или другой материал, это и отличает струйную 3D-печать от струйной 3D-печати на порошковой основе.
При изготовлении лекарств на основе струйных принтеров, последние используются для распыления препаратов и связующих веществ на подложку небольшими вкраплениями с точными скоростями, движениями и размерами. Наиболее часто используемые субстраты включают различные типы целлюлозы, мелованной или немелованной бумаги, микропористой биокерамики, стеклянные каркасы, металлические сплавы и пленки из картофельного крахмала. Исследователи дополнительно улучшили эту технологию, распыляя однородные капли «чернил» на жидкую пленку, которая заключается в капсулу, образуя микрочастицы и наночастицы. Такие матрицы могут быть использованы для доставки небольших гидрофобных молекул и факторов роста. При изготовлении лекарственных средств на основе порошковой 3D-печати, головка струйного принтера распыляет «чернила» на порошковую основу. Когда чернила контактируют с порошком, он затвердевает и создает твердую лекарственную форму слой за слоем.Чернила могут включать активные ингредиенты, а также связующие и прочие неактивные ингредиенты. После того, как трехмерная лекарственная форма высыхает, твердый объект удаляется из окружающей его рыхлой порошкообразной подложки.
Данные технологии позволяют без ограничений создавать лекарственные формы, которые могут бросить вызов обычной лекарственной продукции. Состав чернил, используемых при изготовлении лекарственных средств с помощью 3D-печати, включает в себя различные активные ингредиенты, такие как стероидные противовоспалительные препараты, ацетаминофен, теофиллин, кофеин, ванкомицин, офлоксацин, тетрациклин, дексаметазон, паклитаксел, фолиевую кислоту и др. Неактивные ингредиенты, используемые изготовлении лекарственных средств, включают: поли (лактико-гликолевая кислота), этанолдиметилсульфоксид, поверхностно-активные вещества (такие как Твин 20), коллидон SR, глицерин, целлюлоза, пропиленгликоль, метанол, ацетон и другие.
Комплексные профили высвобождения лекарственных веществ
Создание лекарств с комплексными профилями высвобождения лекарственных веществ является одним из наиболее изученных видов применения 3D-печати. Традиционные прессованные лекарственные формы часто изготавливаются из гомогенной смеси активных и неактивных ингредиентов и поэтому часто ограничиваются простым профилем высвобождения лекарственного средства. Однако 3D-принтеры могут изготовить связующее вещество на матричном порошковом слое толщиной обычно 200 микрометров, создавая барьер между активными ингредиентами для облегчения контролируемого высвобождения лекарственного средства. Лекарственные 3D формы также могут быть изготовлены в сложных конфигурациях, которые являются пористыми и загружаются множеством лекарств, окруженные барьерными слоями, которые модулируют высвобождение.
Имплантируемые устройства для доставки лекарств с новыми профилями высвобождения лекарственного вещества также могут быть созданы с использованием 3D-печати.В отличие от традиционных системных методов лечения, которые могут влиять на ткань без повреждений, эти устройства могут быть имплантированы, для обеспечения непосредственного лечения области. Одним из примеров, когда прямое лечение имплантатом более желательно, чем системное лечение, являются костные инфекции. К счастью, трехмерная костная подложка на порошковой основе может быть создана в моделях с высоким разрешением со сложными геометриями, которые имитируют естественную внеклеточную матрицу. Изучению подвергалась печать лекарств по индивидуальному заказу с профилям высвобождения лекарственного вещества в таких костных имплантационных подложках. Одним из примеров является печать многослойного костного имплантата с отдельным профилем высвобождения лекарственного вещества, чередующимся между рифампицином и изониазидом в механизме выпуска импульсов. Трехмерная печать также использовалась для печати микробиблиотеки антибиотиков на бумаге, которые использовались в качестве имплантатов для уничтожения Staphylococcus epidermidis.
В других исследованиях в отношении профилей высвобождения лекарственного вещества, на порошкообразный субстрат целлюлозы был нанесен хлорфенирамина малеат при помощи 3D-печати в количестве от 10 до 12 молей, чтобы продемонстрировать, что даже небольшое количество лекарственного средства может быть высвобождено в указанное время. Данное исследование показало повышенную точность в отношении выпуска очень малых доз препарата по сравнению с лекарственными препаратами, изготовленными традиционным методом. Дексаметазон был изготовлен при помощи печати в лекарственной форме с двухступенчатым профилем высвобождения. Левофлоксацин был изготовлен при помощи 3D-печати как имплантируемое устройство поставки лекарственного средства с пульсирующими и стационарными механизмами выпуска.
БАРЬЕРЫ И ПРОТИВОРЕЧИЯ
Нереалистичные ожидания и шумиха
Несмотря на многочисленные возможные преимущества, которые может предоставить 3D-печать, ожидания технологий часто преувеличиваются средствами массовой информации, органами государственного управления и даже исследователями. Это способствует нереалистичным прогнозам, особенно в отношении того, как скоро станут реальностью некоторые из наиболее захватывающих возможностей, такие как печать органов. Несмотря на прогресс в достижении этих и других целей, по ожиданиям, это произойдет не скоро. Чтобы технология 3D-печати в развивалась в ожидаемых областях применения, ей потребуется дальновидность, деньги и время. В то время как биомедицинский сектор, несомненно, станет одной из самых благодатных почв для инноваций в области 3D-печати, важно оценить то, что уже было достигнуто и не ждать, что быстрые достижения в отношении самых сложных применений возникнут за ночь.
Меры защиты и обеспечения безопасности
Трехмерная печать создала проблемы с безопасностью, которые заслуживают серьезного беспокойства. 3D-принтеры уже использовались в преступных целях, например, в печати нелегальных предметов, таких как оружие и емкостей для размещения патронов, ключей, подходящих ко всем замкам и скиммеров банкоматов. Эти случаи подчеркнули отсутствие регулирования технологии 3D-печати. Теоретически 3D-печать также может использоваться для подделки нестандартных медицинских устройств или лекарств. Не смотря на это, трехмерную печать не следует запрещать, очевидно, что в дальнейшем безопасность ее использования должна контролироваться.
В 2012 году, в ответ на новость о том, что при помощи 3D-печати был изготовлен функционирующий пластиковый пистолет, несколько законодателей местных и государственных органов внесли законопроекты, запрещающие доступ к этой технологии. Однако такие политические реакции, основанные на чувстве страха, могут заглушить культуру открытости, необходимую для 3D-печати. Такой запрет может загнать 3D-печать в подполье в ущерб важным научным, медицинским и другим достижениям. Уже ведется работа в области «гаражной биологии», которая может привести к инновациям в науках о живой природе. Тем не менее, она ведется в тайне, во избежание вмешательства со стороны правоохранительных органов, даже не смотря на то, что исследование является законным.
Вопросы, касающиеся патентов и авторских прав
На протяжении десятилетий на производственные применения 3D-печати распространяется действие патента, промышленного образца, авторского права и товарного знака. Однако в отношении того, как эти законы должны применяться к использованию трехмерной печати отдельными лицами для производства предметов личного пользования, некоммерческого распространения или коммерческой продажи, еще недостаточно опыта. Патенты с определенным сроком действия обычно обеспечивают правовую защиту для патентованных производственных процессов, состава материи и техник. Для продажи или распространения трехмерной версии запатентованного изделия, человеку придется договориться лицензировании с патентообладателем, поскольку распространение товара без разрешения нарушит патентное право.
Вопросы законодательного регулирования
Получение одобрения со стороны регулирующих органов является еще одним существенным барьером, который может препятствовать широкому распространению использования 3D-печати в медицинских целях. Ряд довольно простых 3D-печатных медицинских устройств получили одобрение FDA 510 (k). Однако удовлетворение более высоких требований нормативных документов FDA могут стать препятствием, которое может затруднить доступность в больших масштабах медицинских изделий изготовленных при помощи 3D-печати. Например, потребность в крупных рандомизированных контролируемых испытаниях, требующих времени и финансирования, может стать препятствием для доступности трехмерных лекарственных форм. Кроме того, регламенты производства и государственные правовые требования могут налагать препятствия в отношении приготовления и распределения лекарственных препаратов, изготовленных при помощи 3D-печати. 3D-принтеры для лекарств также должны быть юридически определены как производственное оборудование или оборудование для приготовления лекарственного средства, чтобы лучше определить, каким законам они подчинются.
В конечном счете, принятые регулирующие решения должны основываться на здоровой науке и технологии. С этой целью FDA недавно создала рабочую группу для оценки технических и нормативных требований, касающихся 3D-печати.
БУДУЩИЕ ТЕНДЕНЦИИ
Считается, что 3D-печать будет играть важную роль в тенденции к персонализированной медицине путем ее использования при изготовлении продуктов питания, органов и лекарств по индивидуальному заказу. Ожидается, что 3D-печать будет особенно распространена в условиях аптеки. Изготовление и распространение лекарственных средств фармацевтическими компаниями можно было бы заменить базами данных, передающими по электронной почте лекарственные формы и рецептуры для изготовления лекарств по запросу.Это приведет к существенному изменению существующих методов производства и распространения лекарств и станет более рентабельным методом.
По ожиданиям, наиболее перспективным использованием 3D-печати является биопрототипирование сложных органов.По подсчетам, мы находимся менее чем в 20 годах от полностью функционирующего напечатанного сердца. Хотя из-за сложностей с печатью сосудистых сетей реальность органов, созданных при помощи 3D-печати, все еще находится в некотором отдалении, прогресс, который был достигнут, является перспективным. Считается, что по мере развития технологии, будут успешно сработаны сложные гетерогенные ткани, такие как ткани печени и почек. Это сделает возможным создание жизнеспособных живых имплантатов, а также напечатанных тканей и моделей органов для использования при поиске новых лекарственных средств. Возможно, также можно изготовить полосу из человеческой ткани, чтобы использовать ее в тестах, определяющих, какое лекарственное средство подойдет ему больше всего. В будущем может даже будет возможно вывести стволовые клетки из молочных зубов ребенка для пожизненного использования в качестве набора инструментов для выращивания и развития замещающих тканей и органов.
Еще одной будущей тенденцией является печать Insitu, когда имплантаты или живые органы печатаются в организме человека во время операций. Благодаря использованию трехмерного биопрототипирования, клеток, факторов роста и стаффолдов из биоматериалов восстановлению могут подлежать повреждения различных типов и плотностей с точным цифровым управлением. Биопрототипирование Insitu уже проводилось для восстановления таких внешних органов, как кожа. В одном случае использовался 3D-принтер для заполнения поражения кожи кератиноцитами и фибробластами в стратифицированных зонах по всей поверхности раны. Такой подход мог бы быть полезен для восстановления Insituчастично поврежденных, пораженных болезнью или неисправных внутренних органов. Ожидаемым нововведением в этой области является портативный 3D-принтер для непосредственного восстановления тканей Insitu. Неотъемлемой частью эволюции данной технологии также могут быть достижения в области роботизированных биопринтеров и роботизированной хирургии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
3D-печать стала полезным и потенциально революционным инструментом в целом ряде областей, в том числе в медицине. Исследователи продолжают улучшать существующие медицинские приложения, использующие технологию 3D-печати и исследовать новые. Медицинские достижения, которые были сделаны с использованием 3D-печати, уже являются показательными и впечатляющими, но для развития некоторых наиболее революционных применений, таких как печать органов, потребуется время.
Оригинал: Pharmacy and Therapeutics. 2014 Oct; 39(10): 704–711.