Авторы: M. J. Blaser, S. Falkow
“Мы встретили врага, и он в нас самих."
Walt Kelly, 1953.
“Враг моего врага - мой друг."
Арабская пословица
Эволюция человека происходила одновременно с эволюцией комменсальной микробиоты. Наличие индикаторных видов в различных нишах человека во всех изученных популяциях свидетельствует о благоприятных эффектах микробиоты. Тем не менее, некоторые микроорганизмы обладают патогенными свойствами, а их распространенность в популяции меняется, часто в значительной степени, под влиянием лечебных вмешательств и модификации образа жизни. По нашему мнению, исчезновение определенных микроорганизмов из микробиоты человека может иметь нежелательные последствия и способствовать распространению таких заболеваний, как ожирение и бронхиальная астма.
Мы живем в эру преобразований. Мы изучаем вселенную и за несколько часов пересекаем континенты, но одновременно согреваем Землю и опустошаем океаны. Изменения макроэкологии – это цена технологического прогресса за прошедшее столетие. Мы также начали изучать микровселенную, которая находится внутри нас. Подвержена ли она сходным изменениям? Следствием прогресса технологий стали снижение неонатальной смертности и увеличение длительности жизни, но не привел ли он к непредвиденным нарушениям нашей экологии и, соответственно, ухудшению здоровья? В этом эссе мы рассмотрим интимные взаимоотношения человека с микроорганизмами - резидентными и транзитными, симбионтами и патогенами. Мы постараемся понять, меняется ли наша микроэкология одновременно с изменениями окружающей среды.
Что такое микробиота?
Мы живем в мире микробов [1]. Когда появились первые животные, микроорганизмы уже существовали в течение более 3 млрд лет, вступая в эндосимбиотические взаимоотношения друг с другом [2,3]. Человек стал хозяином мириад микроорганизмов, число которых в десятки раз превышает количество человеческих клеток. Преобладающие формы взаимодействия между человеком и микроорганизмом — комменсализм (микроорганизмы используют хозяина, но не причиняют ему вреда) и симбиоз (микроорганизм и хозяин получают пользу друг от друга). Характерные черты взаимоотношений человека с микробиотой включают в себя коэволюцию, коадаптацию и взаимозависимость [4,5]. Свойства микробиоты позвоночных, в том числе появление в глубокой древности, сохранение на протяжении жизненных циклов или всей жизни, специфичность для определенных ниш хозяина, указывают на ее селекцию, однако одновременно становится очевидной и индивидуальность микробиоты, которая является предметом активных исследований, включая программу “Микробном человека” [6].
Хотя в организме новорожденного могут отсутствовать микроорганизмы, резидентная микробиота быстро формируется вскоре после родов. В неонатальном периоде на этот динамичный процесс оказывают влияние контакт с окружающей средой (прежде всего с матерью) и стохастические эффекты [7]. Состав микробиоты постепенно меняется под действием диеты, а также генетических факторов. Бактериальная микробиота человека характеризуется разнообразием видов и штаммов, однако следует отметить ограниченное число семейств резидентных микроорганизмов. В окружаю щей среде выделены более 50 семейств бактерий, в то время как слизистые оболочки и кожу человека заселяют только 4 из них (Firmicutes, Bacteroidetes, Aetinobacteria и Proteobacteria). Это свидетельствуют о том, что мощные силы, вызывающие селекцию микроорганизмов, ограничили их разнообразие на протяжении сотен тысяч лет коэволюции [8-16]. Несмотря на стереотипность процесса селекции, у каждого вида млекопитающих, включая Homo sapiens, имеется уникальная микробиота [10,11]. Состав микробиоты и экспрессируемые фенотипы не только влияют на биологическую неоднородность человека, но и отражают ее.
Целью большинства проведенных исследований было определение ключевых элементов микробиоты, которые имеются у всех или по крайней мере большинства людей [8]. В настоящее время факторы, регулирующие жизнь микробиоты, плохо изучены, как и ее роль в поддержании жизнедеятельности человека и развитии заболеваний [4]. Микробиота способствует образованию энергии из пищи, выделяет факторы роста, оказывает влияние на постнатальную дифференцировку слизистых оболочек, стимулирует функции врожденного и приобретенного иммунитета и препятствует инвазии патогенных микроорганизмов [17-20]. Однако исследования у гнотобиотических животных показали, что микроорганизмы (или по крайней мере бактерии) не требуются для жизни или завершения жизненного цикла [19-21]. Следовательно, резидентная микробиота, по-видимому, не является абсолютно необходимой, но при этом в природе не встречается гнотобиоз.
Хотя взаимоотношения между животными и резидентной микробиотой в целом считают взаимовыгодными, они могут привести и к вредным последствиям [19,22]. У человека полость рта и кишечник колонизируют комменсальные а-гемолитические стрептококки, которые частично защищают нас от патогенных стрептококков [17,23]. Однако комменсальные микроорганизмы могут попасть в кровь при жевании пищи, чистке зубов или дефекации [24,25] и вызван» фатальную инфекцию при повреждении клапанов сердца. Таким образом, микробиота не только поддерживает жизнь, но может стать причиной гибели человека, особенно при нарушении физиологических защитных механизмов.
Очевидно, что человек имеет сложные связи со своими микроскопическими компаньонами. Являются ли они симбионтами или паразитами? Эколог Theodor Rosebury предложил термин “амфибиоз” для описания взаимоотношений, которые могут быть как симбиотическими, так и паразитическими в зависимости от биологического контекста [18]. Эта концепция является ключевым положением настоящего эссе.
Когда вирус гриппа распространяется по миру, инфицируя миллионы людей и вызывая заболевание и иногда смерть, мы признаем его патогеном, как и Yersinia pestis — возбудитель бубонной чумы. Однако отличить комменсальный резидентный микроорганизм от патогенного бывает иногда трудно. Частично это связано с тем, комменсалы могут быть причиной заболеваний, часто развивающихся на фоне подавленного иммунитета, в то время как некоторые из самых опасных патогенов могут колонизировать организм человека на протяжении всей жизни, не вызывая каких-либо симптомов [26]. Например, несколько представителей микробиоты полости носа и глотки, включая Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis, часто становятся возбудителями респираторных инфекций. Эти “комменсальные патогены” колонизируют значительную часть людей, большинство из которых являются бессимптомными носителями [27]. Следует ли считать такие микроорганизмы патогенами или представителями резидентной микробиоты, которые приспособились к жизни в опасной среде [28], в частности лимфатической ткани дыхательных путей? Микробиота, заселяющая подобные ниши, подвергается постоянному воздействию иммунной системы, которая большую часть времени подавляет микроорганизмы [22], однако нарушение функции иммунитета может осложниться развитием заболевания. Иммунизация против подобных микроорганизмов не только защищает от болезней, но и предупреждает колонизацию хозяина [29]. Смена серотипа — это известный неблагоприятный эффект иммунизации, однако она может приводить и к другим вредным последствиям, которые нам еще предстоит выяснить. Изучение взаимоотношений между человеком и микробиотой имеет ключевое значение для оценки не только возможной пользы, но и риска, связанного с намеренным или непреднамеренным изменением состава микробиоты. Использование молекулярных постулатов Коха [30] поможет в оценке подобного риска.
Как формируется микробиота?
Существуют ли биологические факторы, которые стабилизируют разнообразные микробные популяции в организме человека на фоне действия иммунитета хозяина, конкуренции микроорганизмов и постоянного поступления новых микробов? Кооперация между конкурирующими живыми организмами представляет собой сложный процесс. Хотя в литературе в основном обсуждается эволюция вирулентности [31,32], все большее внимание уделяется и правилам эволюции кооперации [33,34].
В предыдущей публикации была высказана гипотеза о том, что равновесие Наша способствует персистиро- ванию патогенов, таких как Mycobacterium tuberculosis и Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi [35]. Предполагалось, что это касается и Helicobacter pylori — доминирующего представителя микробиоты желудка [16]. В теории игр равновесие Наша описывает ситуацию, когда любой игрок, нарушающий правила, проигрывает другим игрокам, которые их выполняют [36,37]. В природе такие условия существуют в ограниченном числе ситуаций, главным примером которых является биологическая коэволюция. Равновесие возможно только в том случае, если существуют четкие границы, нарушение которых приводит к серьезным “штрафам” и позволяет нивелировать любые преимущества, полученные в результате невыполнения правил [38]. Однако биология человека сложная и неодномерная и предполагает наличие ряда динамичных равновесных состояний, каждое из которых в определенной степени ограничивает другие [35]. Это возможно благодаря фрактальной природе биологических сообществ, в структуре которых экосистемы встроены одна в другую, что обеспечивает стабильность и жизнеспособность биологического организма. В уравновешенном состоянии формируется континуум, аналогичный петле Мебиуса, которая не имеет ни начала, ни конца. Подобная структура создает условия для коэволюции конкурирующих организмов (например, хозяина и микроорганизма), которые в противном случае начинают "гонку вооружений" [39], приводящую к уничтожению одного из них. Однако лаже такая эволюционно стабильная система [40] не является абсолютно фиксированной. Равновесные системы характеризуются достаточной упругостью и в нормальных условиях могут противостоять внешним воздействиям (например, патогенам). Тем не менее, при нарушении определенных границ система утрачивает равновесие, что приводит к гибели одного из партнеров. В биосфере человека подобные границы не установлены. В общей популяции была остановлена даже эпидемия СПИДа, частично за счет неэффективности передачи ВИЧ [41].
Однако вызывает беспокойство другой сценарий, предполагающий попадание трансмиссивных агентов в более ограниченную среду и селекцию вирулентности на фоне нарушения экосистемы [42]. Это имеет прямое отношение к стабильности микробиоты. Учитывая тесные взаимосвязи между человеком и микроорганизмами и их консервацию [4,10], равновесие, поддерживающее состав нашей микробиоты, считают главной опорой биологической стабильности. Равновесие может нарушиться под действием патогенов, вызывающих гибель других микроорганизмов и/или хозяина, хотя на практике обычно появляются вариантные микробы, а равновесие в конечном итоге восстанавливается. Например, если реакция хозяина на инвазию (иммунный ответ) оказывается достаточно выраженной, тогда могут получить преимущества менее вирулентные варианты, способные избежать биологического надзора.
Теория “исчезающей микробиоты”
В целом создается впечатление, что равновесие между человеком и его микробиогой формировалось планомерно [43] в условиях воздействия диеты, географических и экологических факторов на генетическую среду [43]. Наша сложная комменсальная микробиота выполняет защитные функции, облегчает потребление питательных веществ и витаминов, обеспечивает развитие и целостность тканей и стимулирует различные функции иммунитета [118-22]. Однако при глобальных изменениях экологии можно ли говорить о стабильности “потомков” микроорганизмов, которые около 2 млн лет назад колонизировали первобытных людей, живших небольшими группами? На фоне улучшения здоровья и увеличения продолжительности жизни населения по непонятным причинам появились новые заболевания. Чтобы объяснить увеличение или снижение распространенности некоторых заболеваний в развитых странах мира, была предложена теория "исчезающей микробиоты” [44,45]. В XIX и особенно XX веке произошли драматичные изменения экологии человека, включая использование систем очистки воды, уменьшение числа детей в семьях, увеличение частоты кесарева сечения, сокращение частоты грудного вскармливания и широкое применение антибиотиков, особенно у маленьких детей, на протяжении последних 60 лет. Какое влияние оказывают эти изменения на естественный перенос и поддержание микробиоты [44]?
Мы полагаем, что более важную роль в развитии современных аллергических и метаболических заболеваний играет не снижение поступления микроорганизмов с пищей, воздухом, водой или из почвы, как это предполагается теорией “гигиены” [46], а исчезновение первобытных микроорганизмов. При уменьшении числа определенных видов в одном поколении снижается вероятность их вертикальной передачи следующему поколению (рис. 1) [47]. Уменьшение горизонтальной передачи микроорганизмов на фоне изменений экологии человека не позволяет преодолеть последствия более низкой вертикальной передачи и создает феномен “возрастной когорты”. Мы уверены в том, что нарушения макроэкологии привели к изменению состава нашей микробиоты, которые, в свою очередь, оказывали влияние на физиологию человека и в конечном итоге на риск развития заболеваний. Очень быстрое увеличение распространенности некоторых заболеваний, таких как ожирение и бронхиальная астма, а также гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в последние годы свидетельствует о том, что рост заболеваемости был связан с воздействием факторов окружающей среды [48-50]. Не является ли одной из причин роста распространенности этих заболеваний исчезновение отдельных компонентов микробиоты?
Рис. 1. Влияние состояния матери на резидентную микрофлору следующего поколения. Мы полагаем, что уже с самых первых дней эволюции млекопитающих микробиота передавалась от матери потомству (вертикальный перенос). Однако если микробиота исчезает в одном поколении, то она отсутствует и в следующем. У человека отмечается горизонтальный перенос микроорганизмов, который может компенсировать отсутствие вертикальной передачи. Компоненты микробиоты передавались горизонтально с питьевой водой, загрязненной фекалиями, и при тесном физическом контакте в больших семьях, однако в современном обществе роль этих путей переноса микроорганизмов уменьшилась.
Н. pylori — это древний представитель микробиоты человека [51], который в основном колонизирует желудок. Соответственно, его наличие позволяет оценить состояние нашей микробиоты. На протяжении XX века в развитых странах было отмечено постепенное исчезновение Н. pylori из микробиоты человека [52-54], которое сопровождалось вторичными изменениями секреторной функции желудка, гормональных функций и иммунитета [55,56]. Эти изменения сочетались со снижением частоты развития некоторых серьезных заболеваний с длительным латентным периодом, таких как рак желудка. Сегодня мы располагаем многочисленными методами идентификации Н. pylori [57]. Однако если из микробиоты толстой кишки, полости рта, кожи или влагалища исчезнут менее изученные микроорганизмы, сможем ли мы зафиксировать подобные изменения, и могут ли они (как исчезновение одних микроорганизмов, так и последующий избыточный рост других) внести вклад в развитие некоторых заболеваний, которые становятся все более распространенными? Ответить на часть таких вопросов должен проект “Микробиом человека” [6].
Последствия исчезновения компонентов микробиоты
Моделирование взаимоотношений хозяина и микроорганизмов позволяет предположить наличие определенных физиологических взаимодействий между ними. Несколько примеров иллюстрируют тот факт, что исчезновение микроорганизмов из микробиоты может привести к неблагоприятным последствиям.
Н. pylori. Колонизация Н. pylori и ответ хозяина, индуцированный этим микроорганизмом, принимают участие в регуляции секреции гормонов желудка, включая гастрин и соматостатин [58]. Благодаря этому Н. pylori оказывает влияние на pH желудка и его регуляцию [55]. При многолетней колонизации Н. pylori под действием воспаления постепенно уменьшается число секреторных желез желудка [58,59]. Хотя скорость этого процесса зависит от факторов хозяина и популяционных факторов, в целом продукция кислоты в желудке прогрессивно снижается [60], причем в большей степени при наличии Н. pylori [60,61]. Атрофия желудка и гипохлоргидрия, которые ассоциируются с хеликобактерной инфекцией [60-62], повышают риск рака желудка [63,64], однако сохранение кислотности желудочного сока у Н. pylori-негативных хозяев способствует развитию гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ее последствий, включая аденокарциному пищевода и кардиального отдела желудка [64,65].
По мере исчезновения Н. pylori из микробиоты человека на фоне уменьшения передачи микроорганизма и увеличения частоты лечения антибиотиками заболеваемость “идиопатической” язвенной болезнью и раком желудка снижается [66,67], что, конечно, имеет положительное значение. В то же время увеличивается частота рефлюкс-эзофагита, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода [50,66]. Являются ли эти феномены реципрокными? Благодаря наличию так называемого “островка патогенности” cag [55,56] Н. pylori оказывает мошное влияние на развитие пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, о чем свидетельствует тесное взаимодействие между cag-положительными штаммами и клетками хозяина [60,63,69,70]. В желудке выделяются также гормоны грелин и лептин, которые выполняют многочисленные функции в гомеостазе энергии [55]. Эрадикация Н. pylori под действием антибиотиков сопровождается увеличением циркулирующих уровней грелина [71].
Исследования продолжаются, однако уже сейчас очевидно, что у нынешнего поколения детей в развитых странах значительно снизилась роль Н. pylori-опосрелованной регуляции секреции адипокинов на стадии роста и развития [56], когда происходит программирование последующего ожирения. Нельзя исключить, что исчезновение Н. pylori может вносить вклад в эпидемию ожирения у детей, сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома.
Популяции Т- и В-клеток желудка также отличаются у Н. pylori-позитивных и Н. ду/оп-негативных людей [72-74]. Этот феномен ожидаемый, так как при отсутствии Н. pylori в желудке снижаются число клеточных элементов иммунной системы и траффик цитокинов, в то время как при наличии хеликобактера в желудке определяется богатая популяция иммунных клеток. Популяция Т-клеток у Н. ду/оп-позитивного хозяина характеризуется более высокой долей определенных субпопуляций Т-лимфоцитов, включая клетки, экспрессирующие FOXP3 и регулирующие функцию иммунной системы [73,74]. В желудке Н. pylori-негативного хозяина значительно ниже число таких клеток, которые обладают как системной, так и местной активностью. В нескольких эпидемиологических исследованиях [75] было показано, что у Н. pylori-позитивных людей (особенно инфицированных cag-позитивными штаммами) ниже риск развития бронхиальной астмы в детском возрасте, аллергического ринита и кожных аллергических заболеваний [56,76,77]. На фоне исчезновения Н. pylori было отмечено увеличение заболеваемости бронхиальной астмой и родственными 1аболеваниями у детей. Возможным механизмом считают уменьшение популяции Т-клеток и желудке и их системных эффектов [78,79].
Лечение антибиотиками н субтерапентических доюх. В начале 50-х гг. прошлого века ученые обнаружили, что применение антибиотиков в низких дозах (‘‘субтераневтическая антибиотикотерапия’’ - СТАТ) у сельскохозяйственных животных увеличивало скорость их рост» и эффективность кормления, показателем которой является прирост массы тела [80]. Эффект СТАТ был тем больше, чем раньше ее начинали. Благоприятный эффект нескольких антибиотиков у домашней птицы, рогатого скота и свиней [80-82] послужил основанием для широкого применения антибиотиков в качестве пищевых добавок в США и других развитых странах (в настоящее время такая практика запрещена в Европейском Союзе, учитывая распространение антибиотикорезистентных бактерий).
Почему СТАТ вызывает изменения гомеостаза энергии у млекопитающих? Усиление роста животных отмечается при применении многих антибактериальных (но не противогрибковых) препаратов, поэтому его считают не побочным эффектом, а следствием антибактериальной активности лекарственных средств, которые предположительно оказывают влияние на микробиоту животных [82]. Однако микробные популяции, на которые действуют антибиотики, и метаболические механизмы их действия не установлены. Если изменения микробиоты дают такие эффекты на гомеостаз энергии и прирост массы тела в начале жизни, то каковы могут оказаться результаты широкого воздействия антибиотиков на детей? Если сельскохозяйственные животные получают антибиотики постоянно в низких дозах, то детям мы назначаем их в высоких дозах короткими курсами. Как это влияет на микробиоту, обмен энергии и эффективность питания? Даже однократный курс антибиотикотерапии может изменить стабильный состав микробного сообщества, а микроорганизмы, подвергшиеся селекции, могут сохраняться в течение многих лет после воздействия антибиотиков [83,84]. По нашему мнению, широкое применение антибиотиков у маленьких детей привело к нарушению состава микробиоты кишечника и изменению сигналов, поступающих из его просвета в организм хозяина, что внесло прямой вклад в распространение эпидемии ожирения в развитых странах.
Pneumococcus и Staphylococcus aureus. S. pneumoniae (пневмококк) — это важный патоген человека, вызывающий пневмонию, инфекции верхних дыхательных путей и реже менингит и инфекционный эндокардит, которые могут привести к смерти [85]. В связи с этим на протяжении более 100 лет ученые считали приоритетной задачей разработку пневмококковой вакцины. Однако пневмококки колонизируют носоглотку здоровых людей и являются частью микробной популяции в этой нише. Пневмококки подвержены трансформации и вариабельности, которая в основном отражает наличие и тип полисахаридной капсулы [86]. Возбудителями большинства заболеваний человека являются инкапсулированные пневмококки определенных серотипов [87,88]. Соответственно, мишенью стратегий профилактики служили наиболее вирулентные пневмококки, а итогом исследований стало создание поливалентных вакцин [89]. Вакцинация привела к снижению заболеваемости серьезными пневмококковыми инфекциями у людей, относящихся к группе высокого риска [90]. Иммунизация не только предупреждает развитие заболевания, но и подавляет колонизацию пневмококков соответствующих типов [89]. У разработчиков вакцины вызывал опасения тот факт, что повышение иммунитета к определенным инкапсулированным пневмококкам приведет к смене серотипов [88-90], которая, в свою очередь, может оказаться причиной развития новых пневмококковых инфекций, встречающихся с более низкой частотой по сравнению с инфекциями, вызванными вирулентными штаммами. Такие последствия могут нивелировать эффективность вакцинации, но не исключают ее пользу. Однако помимо замены вакцинных серотипов S. pneumoniae невакцинными [89-92] было отмечено непредвиденное увеличение частоты роста Staphylococcus aureus 192-951. Накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что инкапсулированные пневмококки и S. aureus являются экологическими конкурентами [93,94], а исчезновение одного возбудителя приводит к экспансии другого [95]. Это может быть следствием как прямой конкуренции, так и изменения иммунитета хозяина под действием микроорганизмов [96-98]. В настоящее время мы стали свидетелями беспрецедентной эпидемии инфекций, вызванных метициллинрезистентным S. aureus (MRSA), у людей, которые в последнее время не находились в стационаре и не получали антибиотики. Внеболь- ничные штаммы MRSA передаются в популяции и иногда вызывают развитие серьезных инфекций [99,100]. Экология S. aureus изменилась [34], хотя неясно, связаны ли эти изменения с вакцинацией против пневмококка, селекцией более вирулентных клонов под действием антибиотиков, деградацией экосистемы на фоне широкого применения антибактериальных препаратов, оказывающих влияние на микробиоту носоглотки и кожи, или комбинации этих факторов.
Реколонизация свободной ниши
Если исчезает микробиота, заменяется ли она другими микроорганизмами? Можно ли создать модели, чтобы ответить на этот вопрос? Как указано выше, Н. pylori, преобладающий в микробиоте желудка человека, постепенно исчезает из нее со значительной скоростью. В двух-трех предыдущих поколениях людей распространенность Н. pylori превышала 80%, в то время как у нынешнего поколения детей в США и Западной Европе она измеряется однозначными цифрами (рис. 2) [56, 101,102]. Подобные изменения микроэкологии человека беспрецедентны.
Рис. 2. Распространенность (%) Helicobacter pylori в США в зависимости от возраста и года рождения. Распространенность Н. pylori определяли у 15 000 мужчин и женщин в двух популяционных исследованиях (NHANES III и NHANES IV), которые проводились в 1988-1991 и 1999-2000 гг., соответственно. Полученные данные согласуются с хорошо известным эффектом возрастной когорты [52-54], характеризующимся снижением частоты инфицирования и, соответственно, распространенности Н. pylori а индустриально-развитых странах на протяжении более 100 лет. На рисунках указан средний год рождения в соответствующей группе обследованных.
Как при этом меняется ниша самого желудка? Если из микробиоты исчезает Н. pylori, будет ли он заменяться другими микроорганизмами? Если да, то как они будут взаимодействовать с хозяином? Проксимальная часть желудка соединена с ротоглоткой и пищеводом, а дистальная — с тонкой кишкой. Эти отделы желудочно-кишечного тракта также заселены микроорганизмами [8-11]. Кроме того, микробы поступают в желудочно-кишечный тракт из окружающей среды с пищей и водой. Хотя Н. pylori доминирует в микробиоте желудка, в ее состав входят и другие транзитные или резидентные микробы [116,103], причем микробная популяция при отсутствии Н. pylori характеризуется большим разнообразием [103].
Необходимым условием заселения вакантной ниши является передача микроорганизмов другим хозяевам [104]. Следует рассмотреть несколько возможных сценариев. Первый предполагает колонизацию своими собственными микроорганизмами, которые могут меняться со временем, но практически не передаются другим людям. В соответствии со вторым сценарием общее число резидентных микроорганизмов останется низким, так как другие микробы не могут использовать ресурсы желудка, свободного от Н. pylori, так же эффективно, как Н. pylori. Третий сценарий - при отсутствии конкуренции другие микроорганизмы заполнят освободившуюся нишу и образуют микробную популяцию, состоящую из нескольких или многочисленных видов или одного вида с вариабельным пангеномом. Альтернативный вариант — поступление экзогенных микроорганизмов из окружающей среды. Трансмиссивный потенциал микроорганизмов определяет, будут ли заселять свободную нишу микробы самого хозяина или бактерии, передающиеся от других людей. Возможное следствие третьего сценария — появление высоко трансмиссивного микроорганизма, хорошо адаптированного к мало заселенной нише. В этой ситуации селекция отражает возможность передачи микроба новым хозяевам, а его вирулентность может варьироваться. Нельзя исключить возможность селекции вирулентности [104], которая представляет опасность, так как следующий обитатель желудочной ниши может оказаться более вирулентным, чем Н. pylori, коэволюционировавший вместе с человеком. Новые более вирулентные микроорганизмы могут быстро распространиться в популяции [105]. Подобные процессы не являются специфичными для желудка, а представляют собой общие последствия изменений микробиоты в любой нише. Чем больше доминировал исчезающий микроорганизм, тем больше будет потеря и выше риск его замены высоко вирулентным организмом.
Перспективы лечения?
Можно ли представить себе, что нам удастся улучшить здоровье человека путем замены некоторых исчезнувших представителей микробиоты? Нет сомнения в том, что посещение молочного отдела любого супермаркета заставляет в это поверить. Однако трансляция маркетинговой концепции в научно обоснованную активность требует ответа на несколько ключевых вопросов: какие микроорганизмы целесообразно заменять; какие следует использовать источники микробов; в какие сроки должна произойти замена? Мы должны думать о том, как ответить на эти вопросы, и о возможных последствиях принятых нами мер. Очевидно, что можно ожидать разработки новых классов пробиотиков. Нельзя исключить, что нам удастся создать “микробные добавки”, специфичные для конкретного хозяина и обеспечивающие определенные экспозицию и эрадиканионный эффект. Чтобы достичь этих целей, необходимо значительно глубже понимать метаболические, гормональные и иммунологические взаимодействия с нашей микробиотой (рис. 3).
Рис. 3. Взаимодействие между хозяином и микробиотой,
а) Некоторые транзитные и другие микроорганизмы не взаимодействуют с клетками хозяина и не оказывают на него влияние. Число таких микроорганизмов может быть достаточно большим. Ь) Микроорганизмы, взаимодействующие с эпителиальными клетками, находятся с хозяином в определенном равновесии [35]. с) При совместной эволюции микробиоты и человека микроорганизмы взаимодействуют с многочисленными клетками хозяина, в том числе эпителиальными, иммунными и нейроэндокринными. Взаимодействие Я pylori со слизистой оболочкой желудка характерно для этой модели. Прием лекарств, таких как ингибиторы протонной помпы, снижающих кислотность желудочного сока, может нарушить равновесие и вызывать селекцию микроорганизмов [59,114]. d) При отсутствии микробиоты регуляторные механизмы хозяина преобладают, а показатели гомеостаза отличаются от таковых при отсутствии взаимодействующих микроорганизмов. При исчезновении микробиоты преобладают модели (а) и (d).
В соответствии с новой концепцией микробного патогенеза в развитии заболевания может иметь значение не один конкретный возбудитель, а определенная часть микробного сообщества, выступающая в роди патогена. Эта концепция может оказаться обоснованной при различных воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек, включая воспалительные болезни кишечника и хронический периодонтит. Можно предположить, что при разработке новых подходов к лечению следует изучать не роль отдельных микроорганизмов, а общие свойства микробных популяций, такие как жизнеспособность, трофические взаимодействия и перенос генов. В определенных обстоятельствах восстановление популяции может быть более обоснованным, чем замена отдельных микроорганизмов https://www.oncologiya.com/рак-слюнной-железы.
Заключение
Можно предсказать, что изменения состава микробиоты на фоне социального прогресса и научно-технического прогресса в медицине могут оказать влияние на физиологию и здоровье человека. Однако установить конкретные последствия можно только эмпирически, так как экосистема человека слишком сложна и позволяет высказывать не более, чем весьма поверхностные гипотезы. Повышение точности прогнозирования — это важная техническая проблема. Может ли селективное исчезновение компонентов микробиоты вносить вклад в развитие заболеваний пищевода, ожирения и его последствий, астмы и родственных заболеваний или распространение вирулентных патогенов? Дополнительные исследования позволят ответить на эти вопросы, однако и сейчас очевидно, что изменения экологии микробиоты могут отразиться на физиологии и в конечном итоге на здоровье человека. Люди, которых считают “нормальными” в современном обществе, могут быть репрезентативными по отношению к популяции, но отличаются от наших предков [106]. Идеальным объектом для определения “исторических норм” могут быть жители развивающихся стран, которые в меньшей степени подвергались воздействию современной медицины, включая применение антибиотиков. Чтобы двигаться вперед, необходимо научиться различать патогены и амфибионты и лучше понять, в каких случаях имеет смысл добиваться элиминации или восстановления определенного микроорганизма, а в каких случаях необходимо оставить все, как есть. И стоит ли принимать какие-то меры до того, как мы лучше узнаем наших самых интимных резидентов? Система здравоохранения охватывает целые популяции, однако медицинская помощь оказывается конкретным людям. Изучение свойств генома хозяина и микробиоты и их взаимодействия друг с другом позволит разработать персонифицированные подходы к профилактике и лечению заболеваний.
Литература
1. Whitman WB. Coleman DC, Wiebe WJ. Prokaryotes: the unseen majority. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:6578-83.
2. Iyer LM, Aravind L. Coon SL, Klein DC, Koonin EV. Evolution of cell-cell signaling in animals: did late horizontal gene transfer from bacteria have a role? Trends Genet 2004;20:292-9.
3. HofTmeister M, Martin W Interspecific evolution: microbial symbiosis, endosym- biosis and gene transfer. Environ Microbiol 2003;5:641-9.
4. Dethlefsen L, McFall-Ngai M, Reiman DA. An ecological and evolutionary perspective on human microbe mutualism and disease. Nature 2007;449:811-8.
5. Hickman CS. In Influence of Cooperative Bacteria on Animal Host Biology (eds McFall-Ngai MJ, Henderson B, Ruby EG). Cambridge Univ Press, Cambridge, UK, 2005; 3-34.
6. Turnbaugh PJ et al. The human microbiome project. Nature 2007;449,804-10.
7. Palmer C, Bik EM, Digiulio DB, Reiman DA, Brown PO. Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol 2007;5:el77.
8. Eckburg PB, et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005;308: 1635 X.
9. Gill SK, et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science 2006;3I2:1355 9.
10. Ley RL. I.o/uponc ( A. Ilamady M, Knight R, Gordon Jl. Worlds within worlds: evolution of the vertebrate gut microbiota. Nature Rev Microbiol 2008;6:776-88.
11 Pei /.. et al Bacterial biota in the human distal esophagus. Proc Natl Acad Sci IJSA 2004:101:4250 5
12. Lepp PW. et al Mcthanogenic Archaca and human periodontal disease. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101 6176 K|
13. Aas JA. Paster BJ. Stokes I N. Olsen I. Dcwhirst И Defining the normal bacterial flora of the oral cavity J Clin Microbiol 2005;4l 5721 12 <2005).
14. Gao 7, Tseng CH. Pei Z. Blaser MJ Molecular analysis of human forearm superficial skin bacterial biota. Proc Natl Acad Sci USA 2007.104 2927 12
15. Fierer N, Hamady M, Laubcr CL. Knight К I he influence of sex. handedness, and washing on the diversity of hand surface bacteria Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:17994-9.
16. Bik EM, et al. Molecular analysis of the bacterial micmbiota in the human xtom ach. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:732-7.
17. Crowe CC, Sanders WE, Longley S. Bacterial interference. II Role of the normal throat flora in prevention of colonization by group A Streptococcus. J Infect Dis 1973;128:527-32.
18. Rosebury T. Microorganisms Indigenous to Man. McGraw Hill, New York, 1962
19. Mackowiak PA. The normal microbial flora. N Engl J Med 1982;307:83-93.
20. Smith K, McCoy KD, Macpherson AJ. Use of axenic animals in studying the adaptation of mammals to their commensal intestinal microbiota. Semin Immunol 2007;19:59-69.
21. Gordon HA, Pesti L. The gnotobiotic animal as a tool in the study of host microbial relationships. Bacteriol Rev 1971;35:390-429.
22. Pamer EG. Immune responses to commensal and environmental microbes. Nature Immunol 2007;8:1173-8.
23. Roos K, Holm SE, Grahn-Hakansson E, Lagergren L. Recolonization with selected «-streptococci for prophylaxis of recurrent streptococcal pharyngotonsil- litis - a randomized placebo-controlled multicentre study. Scand J Infect Dis 1996;28:459-62.
24. Durack DT. Prevention of infective endocarditis. N Engl J Med 1995;332:38-44.
25. Roberts GJ. Dentists are innocent! “Everyday” bacteremia is the real culprit: a review and assessment of the evidence that dental surgical procedures are a principal cause of bacterial endocarditis in children. Pediatr Cardiol 1999;20:317-25.
26. Falkow S. Is persistent bacterial infection good for your health? Cell 2006; 124: 699-702.
27. Murphy TV, Pastor P, Medley F, Osterholm MT, GranofT DM. Decreased Haemophilus colonization in children vaccinated with Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine. J Pediatr 1993;122:517-23.
28. Mazmanian SK. Round JL, Kasper DL. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature 2008;453:620-5.
29. Segal S, Pollard AJ. Vaccines against bacterial meningitis. Br Med Bull 2004;72: 65-81.
30. Falkow S. Molecular Koch’s postulates applied to bacterial pathogenicity — a personal recollection 15 years later. Nature Rev Microbiol 2004;2:67-72.
31. Maynard Smith J, Szathmary E. The Major Transitions in Evolution. Oxford Univ. Press, 1995.
32. Messenger SL, Molineux IJ, Bull JJ. Virulence evolution in a virus obeys a tradeoff. Proc R Soc Lond В 1977;266:1480-2.
33. Michod RE. Evolution of the individual. Am Nat 1997; 150:S5—21.
34. Sachs JL, Bull JJ. Experimental evolution of conflict mediation between genomes. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:390-5.
35. Blaser MJ. Kirschner D. The equilibria that allow bacterial persistence in human hosts. Nature 2007;449:843-9.
36. Nash JF. Equilibrium points in n-person games. Proc Natl Acad Sci USA 1950; 36:48 9.
37. Nash J. Non-cooperative games. Ann Math 1951;54:286-95.
38. Ма C-T. Moore J. Turnbull S. Cheating and equilibrium. Stopping agents from ‘cheating.’ J Leon Theory 1988;46:355-72.
39. Obhard l)J. Jiggms LM, Halligan DL. Little TJ. Natural selection drives extremely rapid evolution in antiviral RNAi genes. Curr Biol 2006;16:580-5.
40. Smith JM. In Evolution and the Theory of Games. Cambridge Univ. Press, Cambridge, UK 19X2.
41. Gray RH, et al. Probability of HIV-1 transmission per coital act in monogamous, heterosexual, HIV-1-discordant couples in Rakai, Uganda. Lancet 2001;357:1149-53.
42. Galvani AP. Epidemiology meets evolutionary ecology. Trends Ecol Evol 2003; 18; 132-9.
43. Turnbaugh PJ, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009;457:480-4.
44. Blaser MJ. Who are we? Indigenous microbes and the ecology of human diseases. EM BO Rep 2006;7:956-60.
45. Blaser MJ. Disappearing microbiota: Helicobacter pylori protection against esophageal adenocarcinoma. Cancer Prev Res (Phila Pa) 2008;1:308-11.
46. Strachan DP. Hayfever, hygiene, and household size. BMJ 1989;299:1259-60.
47. Nahar S, et al. Evidence of intra-familial transmission of Helicobacter pylori by PCR-based RAPD fingerprinting in Bangladesh. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28:767-73.
48. Flegal KM, Graubard Bl. Williamson DF, Gail MH. Cause-specific excess deaths associated with underweight, overweight, and obesity. JAMA 2007;298:2028-37.
49. Eder W, Ege MJ, von Mutius E. The asthma epidemic. N Engl J Med 2006;355: 2226-35.
50. Pohl H, Welch HG. The role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence. J Natl Cancer Inst 2005;97:142-6.
51. Linz B, et al. An African origin for the intimate association between humans and Helicobacter pylori. Nature 2007;445:915-8.
52. Banatvala N, et al. The cohort effect and Helicobacter pylori. J Infect Dis 1993;168:219-21.
53. Roosendaal R, et al. Helicobacter pylori and the birth cohort effect. Evidence of a continuous decrease of infection rates in childhood. Am J Gastroenterol 1997;92:1480-2.
54. Harvey RF, et al. Relationship between the birth cohort pattern of Helicobacter pylori infection and the epidemiology of duodenal ulcer. QJM 2002;95:519-25.
55. Blaser MJ, Atherton JC. Helicobacter pvlori persistence: biology and disease. J Clin Invest 2004;113:321-33. (2004).
56. Chen Y, Blaser MJ. Helicobacter pylori colonization is inversely associated with childhood asthma. J Infect Dis 2008;198:553-60.
57. Sucrbaum S, Michctti P. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2002;347: N75X6.
58 Odum L, Petersen HD, Andersen IB. Hansen BF, Rehfeld JF. Gastrin and somatostatin in Helicobacter pylori infected antral mucosa. Gut 1994;35:615-8.
59 Kanno T, ct al. Gastric acid reduction leads to an alteration in lower intestinal microflont. Вkkhem Biophys Res C’ommun 2009;381:666-70.
60 К in pc rs IJ. et al Long term sequelae of Helicobacter pvlori gastritis. Lancet 1995.345 1525 8
61. Kui|>crs IJ. Perez Perez til. Mcuwisscn SG, Blaser MJ. Helicobacter pylori and atrophic gastritis importance of the cagA status. J Natl Cancer Inst 1995:87:1777 80.
62. Argent RH, et al. toxigenic Helicobacter pylori infection precedes gastric hypochlorhydria in cancer relatives, and //. pylori virulence evolves in these families. Clin Cancer Res 2(8)8:14:2227-35.
63. Peek RM. Blaser MJ. Helicobacter pylori and gastrointestinal tract adenocarcinomas. Nature Rev Cancer 2(8)2:2:28-37.
64. Kamangar L . et al. Opposing risks of gastric cardia and noncardia gastric adenocarcinomas associated with Helicobacter pylori seropositivity. J Natl Cancer Inst 2006;98:1445-52.
65. Islami L, Kamangar F. Helicobacter pylori and esophageal cancer risk: a metaanalysis. Cancer Prcv Res (Phila Pa) 2008;1:329-38.
66. el-Serag HB, Sonnenberg A. Opposing time trends of peptic ulcer and reflux disease. Gut 1998;43:327-33.
67 llowson CP. Hiyama Т, Wynder EL. The decline in gastric cancer: epidemiology of an unplanned triumph. Epidemiol Rev 1986;8:1-27.
68 Hacker J, Carniel E. Ecological fitness, genomic islands and bacterial pathogenicity. A Darwinian view of the evolution of microbes. EM BO Rep 2001;2:376-81.
69. Backert S, Selbach M. Role of type IV secretion in Helicobacter pylori pathogenesis. Cell Microbiol 2008;10:1573-81.
70. Viala J, et al. Nodi responds to peptidoglycan delivered by the Helicobacter pylori cag pathogenicity island. Nature Immunol 2004;5:1166-74.
71. Nwokolo CU. Freshwater DA, O’Hare P, Randeva HS. Plasma ghrelin following cure of Helicobacter pylori. Gut 2003;52:637-40.
72 Mattsson A, Lonroth H, Quiding-Jarbrink M, Svennerholm AM. Induction of В cell responses in the stomach of Helicobacter pylori-infected subjects after oral cholera vaccination. J Clin Invest 1998;102:51-6.
73. Robinson K, et al. Helicobacter pylori-induced peptic ulcer disease is associated with inadequate regulatory T cell responses. Gut 2008;57:1375-85.
74 l.undgren A, et al. Mucosal FOXP3-expressing CD4+CD25 high regulatory T cells in Helicobacter pylori infected patients. Infect Immun 2005;73:523-31.
75. Blaser MJ, Chen Y, Reibman J. Does Helicobacter pylori protect against asthma and allergy? Gut 2008;57:561-7.
76 Chen Y, Blaser MJ. Inverse associations of Helicobacter pylori with asthma and allergies. Arch Intern Med 2007;167:821-7.
77 Reibman J, et al. Asthma is inversely associated with Helicobacter pylori status in an urban population. PLoS ONE 2008;3:e4060.
78 ( odolo G, et al. The neutrophil-activating protein of Helicobacter pylori down- modulates Th2 inflammation in ovalbumin-induced allergic asthma. Cell Microbiol 2008;10:2355-63.
79 Del Prete G, et al. Immunosuppression of TH2 responses in Trichirtella spiralis infection by Helicobacter pylori neutrophil-activating protein. J Allergy Clin Immunol 2008;122:908-13.
80 Jukes T. Antibiotics in animal feeds and animal production. Bioscience 1972;22: 526-34.
81 Butaye P, Devriese LA, Haesebrouck F. Antimicrobial growth promoters used in animal feed: effects of less well known antibiotics on Gram-positive bacteria. Clin Microbiol Rev 2003;16:175-88.
82 (iaskins HR, Collier CT, Anderson DB. Antibiotics as growth promotants: mode of action. Anim Biotechnol 2002;13:29-42.
83 Sjolund M, et al. Long-term persistence of resistant Enterococcus species after antibiotics to eradicate Helicobacter pylori. Ann Intern Med 2003;139:483-7.
84 Siolund M, et al. Persistence of resistant Staphylococcus epidermidis after single course of clarithromycin. Emerg Infect Dis 2005;11:1389-93.
85 Musher DM. et al. Bacteremic and nonbacteremic pneumococcal pneumonia. A prospective study. Medicine (Baltimore) 2000;79:210-21.
86 MacLeod LC, Kraus MR. Relation of virulence of pneumococcal strains for mice to the quantity of capsular polysaccharide formed in vitro. J Exp Med 1950;92:1-9.
87 ' Boles DL, Novak L. Hotomi M, van Ginkel FW. King J. Nasal colonization with Streptococcus pneumoniae includes sub populations of surface and invasive pneumococci. Infect Ininiun 2005;73:6945- 51.
88 Weinberger DM. et al. Epidemiologic evidence for serotype specific acquired immunity to pneumococcal carriage. J Infect Dis 2IMX.I97 ИМ к
89 (ihallar I . et al. Effect of the 7 valent pneuintKotcal conjugate vaccine on nasopharyngeal colonization by StrcplociKcus pneumoniae in die first ) >ran of hie Clin Infect Dis 2004; 19 930 X
90 Alhrich W( , Baughman W. Schmot/er II. I aile> MM < (tanging iltaraclrmiu« ol invasive pneumococcal disease in Meiropoliian Mlanta < teoigia after intro duclion ol a 7 valent рпеит<Ч(кс«1 conjugate vaccine t tin Infect Dis 201(7,44 1M»9 7(i
91 Yeenhoven К cl al I iTcct of con)ugate рпеишо»осcat vaccine followed by jxily wHtlbmdr pneumococcal vaccine on irturrrni acute otitic media a randomised duct) I am el ?tHll.W»| 21 N9 95
92 M*lht ЧА et al long term effect of pneumococcal conjugate vaccine on
**»фЬ*г>п0г<*1 ci4cMtis*iMn h> Wr/do» <«m u* pneumoniae and associated interac- tivtfM wHI» м». •«> outrun ami Haemophilus mjluenzae colonization in H1V-
infVcied ami MlVuninlecled children J Infect Dis 2007;196:1662-6.
93 Itogaeri D. cl at t olonisation fi> Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aurru* in healtfiv children Lancet 2004:363:1871— 2.
94 Regcv Yochay (i. el al Association between carriage of Streptococcus pneumoniae and StaphyliH-oeeus aureus in children. JAMA 2004;292:716-20.
95 Regеv Yochay G. et al. Does pneumococcal conjugate vaccine influence Staphylococcus aureus carriage in children? Clin Infect Dis 2008;47:289-91.
96. Selva L, et al. Killing niche competitors by remote control phage induction: the case of Streptococcus pneumoniae-Staphylococcus aureus interference. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:1234-8.
97 Lysenko ES, Ratner AJ, Nelson AL. Weiser JN. The role of innate immune responses in the outcome of interspecies competition for colonization of mucosal surfaces. PLoS Pathog 2005;Lei.
98 Regev-Yochay G, et al. The pneumococcal pilus predicts the absence of Staphylococcus aureus co-colonization in pneumococcal carriers. Clin Infect Dis 2009;48:760-3.
99 Mcrold BC, et al. Community-acquired methicillin resistant Staphylococcus aureus in children with no identified predisposing risk. JAMA 1998;279:593-8.
100 Dufbur P. et al. Community-acquired methicillin resistant Staphylococcus aureus infections in France: emergence of a single clone that produces Panton-Valentine leukocidin. Clin Infect Dis 2002;35:819-24.
101 l mdberg Y, et al. Helicobacter pylori infection in Swedish school children: lack of evidence of child-to-child transmission outside the family. Gastroenterology 2001; 121:310-6.
102.Rothenbacher D, Bode G, Brenner H. History' of breastfeeding and Helicobacter pylori infection in preschool children: results of a population-based study from Germany. Int J Epidemiol 2002;31:632-37.
103. Andersson AF, et al. Comparative analysis of human gut microbiota by barcoded pyrosequencing. PLoS ONE 2008;3:e2836.
104. Brown NF, Wickham ME, Coombes BK, Finlay BB. Crossing the line: selection and evolution of virulence traits. PLoS Pathog 2006;2:e42.
105. Lenski RE, May RM. The evolution of virulence in parasites and pathogens: reconciliation between two competing hypotheses. J Theor Biol 1994;169:253-65.
106. Marini E, et al. Helicobacter pylori and intestinal parasites are not detrimental to the nutritional status of Amerindians. Am J Trop Med Hyg 2007;76:534-40.
107. Lederberg J, McCray AT. ‘Ome sweet *omics. A genealogical treasury of words. The Scientist 2001; 15:8.
108. Peterson J. The NIH Human Microbiome Project. Genome Res 9 October 2009 (doi: 10.1101/gr.096651.109).
109. Tibayrenc M, Ayala FJ. The clonal theory of parasitic protozoa: 12 years on. Trends Parasitol 2002;19:405-10.
110. Rich SM, Sawyer SA, Barbour AG. Antigen polymorphism in Borrelia hermsii, a clonal pathogenic bacterium. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:15038-43.
111.Sarkar SF, Guttman DS. Evolution of the core genome of Pseudomonas syringae, a highly clonal, endemic plant pathogen. Appl Environ Microbiol 2004;70; 1992-2012.
112. Kennedy AD, et al. Epidemic community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus: recent clonal expansion and diversification. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:1327-32.
113. Zhou X, et al. Characterization of vaginal microbial communities in adult healthy women using cultivation independent methods. Microbiology 2004;150:2565-573.
114. Vesper BJ, et al. The effect of proton pump inhibitors on the human microbiota. Curr Drug Metab 2009;10:84-9.
Источник: журнал «Клиническая фармакология и терапия», 2014, 23 (4).